BMS VS 默沙东：PD-1明星药物Opdivo与Keytruda 的全球专利之战

来源：生物探索   发布者：张荐辕   日期：2015-10-21  

美国百时美施贵宝有限公司(Bristol-Meyer-Squibbs Co.,)及其子公司E. R. Squibb & Sons, L.L.C于2015年7月7日在美国德拉瓦州联邦地方法院对美国默沙东公司(Merck Sharp & Dome；在美国及加拿大称为Merck & Co)发起专利侵权诉讼，控告默沙东于2014年9月4日获得美国FDA销售许可，用于治疗转移性黑色素瘤的新药Pembrolizumab(商标名：Keytruda®)侵害US 9,073,994专利(‘994专利)。’994专利的专利权人为日本小野药品工业株式会社(Ono Pharmaceuticals Co., Ltd.)和京都大学教授本庶佑，而百时美施贵宝则拥有此专利权的独占实施许可。 1.PD-1免疫疗法发展现况 ‘994专利是有关利用一种抗PD-1的单株抗体或人化抗体治疗黑色素瘤的方法，而PD-1则是T细胞表面的一种蛋白。在免疫应答的过程中，T细胞可和单核球、树突细胞等抗原呈递细胞(antigen presenting cell)结合，而当T细胞表面的PD-1蛋白和抗原呈递细胞结合后，就可作为免疫应答的「检查哨」，调控T细胞后续的活化，决定是否活化后续免疫应答，例如当PD-1被激活时，T细胞的活性就会被抑制使后续免疫应答不被活化。在某些种类的癌症细胞免疫应答中，T细胞表面的PD-1可和癌症细胞表面的PD-L1蛋白结合，使PD-1被激活，而造成T细胞的活性被抑制，因此T细胞就难以产生对癌症细胞的免疫应答，毒杀体内不正常的癌症细胞。在US ‘994专利中，抗PD-1的单株抗体能阻断PD-1和PD-L1蛋白的结合，使PD-1不被激活，让患者体内的T细胞自己发挥活性，毒杀癌症细胞。 ‘994专利的专利权人之一是日本京都大学的本庶佑教授，他领导的团队于1992年鉴定出PD-1基因，并且陆续在1999年到2002年间发表PD-1的免疫机转研究。2002年，本庶佑团队设计了一种抗PD-L1单株抗体，阻断小鼠体内的免疫抑制作用，且有效让小鼠身上的肿瘤变小。 本庶佑教授团队、日本小野药品和美国生技公司Medarex随后共同合作开发抗PD-L1和抗PD-1的人用单株抗体，并于2006年6月以其中一种抗PD-1单株抗体─Nivolumab(商标名：Opdivo®)申请美国FDA实验新药(Investigational New Drug)，并于同年开始针对复发及难治型固体肿瘤患者(非小细胞肺癌、大肠癌、黑色素瘤等)执行临床试验。2009年，Medarex被百时美施贵宝收购，Nivolumab的临床试验、知识产权与后续开发权利由百时美施贵宝所主导，Nivolumab在2014年12月得到美国FDA的上市许可。除美国外，Nivolumab的全球新药审批布局目前为止更包括欧盟和日本，且于2014年6月得到欧盟的药品上市许可，同年7月得到日本的药品上市许可。 而同样以PD-1作为标的的单株抗体Pembrolizumab于2014年9月得到美国FDA的上市许可，Pembrolizumab是由Gregory Carven博士所带领的默沙东研发团队所研发，并由默沙东自行完成临床试验和上市审批。截至目前为止，其他针对PD-1免疫途径研发的新药包括有阿斯利康(AstraZeneca)主导研发的AMP-514、以色列CureTech的Pidilizumab和葛兰素史密(Glaxo Smith-Kline)的AMP-224；而针对PD-L1作为标的的新药则有阿斯利康的MEDI-4736、百时美施贵宝的BMS-936559、默克雪兰诺(EMD Serono)的MSB0010718C和罗氏(Roche)的MPDL3280A。 2.百时美施贵宝与默沙东的专利战 承上所述，尽管抗PD-1的各种单株抗体新药直到2014年才陆续获得上市许可，不过默沙东与百时美施贵宝在PD-1免疫途径领域的全球知识产权战役早已在2011年从总部位于德国慕尼黑的欧洲专利局(EPO)一路延烧到美国德拉瓦州联邦地方法院。 默沙东于2011年6月即已在欧洲专利局(EPO)针对日本小野药品在抗PD-1抗体领域的另一欧洲专利EP1537878(‘878专利)，「具有免疫增强效果的组成物」提出专利异议(Opposition)程序，于该行政程序中主张’878专利无效，’878专利和前述的’994专利属于同一个专利家族，其专利内容和’994专利相似。’878专利是有关一种抗PD-1抗体，其可以抑制PD-1分子产生的免疫抑制信号，如果该专利在异议程序中被欧洲专利局判定为无效，则将会影响到百时美施贵宝在欧洲销售Nivolumab市场份额与竞争。 在默沙东向欧洲专利局提呈的异议中，默沙东主张：1) 和’878专利同一专利家族但申请日较早的日本专利JP2002194491(‘491专利，申请日为2002年7月3日)「可治疗癌症或慢性感染疾病的具免疫增强效果之组成物」与JP2003029846(‘846专利，申请日为2003年2月6日)「可治疗癌症或感染症的免疫增强物质」，和’878专利所揭露之单株抗体发明不同，因此’878专利无法以’491专利和’846专利的申请日作为国际优先权日；2) 由于’878专利原先之国际优先权日不适用，因此WO2004056875专利(‘875专利，公开日为2004年7月8日)可成为’878专利的前案，’875专利之专利权人为惠式药厂(Wyeth)和剑桥抗体科技有限公司(Cambridge Antibody Technology)，且’875专利可以预测’878专利全部权利要求，而另一前案WO 01/4557专利(‘557专利，公开日为2001年3月1日)之专利权人为丹纳─法伯癌症研究所(Dana Farber Cancer Institute, Inc.)和遗传学研究所(Genetics Institute, Inc.)，且’557专利也可预测’878专利全部权利要求，因此该专利缺乏新颖性(novelty)；3) 在’878专利的优先权日以前其他团队之研究成果若和前述的’875专利、’557专利组合，则可使’878专利全部权利要求缺乏创造性(inventive step)；4) ’878专利内容揭露不足，不能被所属技术领域的技术人员据以实施。根据上述理由，默沙东主张’878专利之专利权应被撤回。 ’878专利的专利权人小野药品在异议程序中一一反驳默沙东之异议，并主张：1) ’491专利、’846专利中已提及以PD-1为标的的抗体或分子，此为’878专利之技术特徵，因此’878专利适用于该国际优先权日；2) 因’878专利适用于该国际优先权日，所以默沙东所提出之’875专利无法做为’878专利之前案，而另一’557专利未能单独预测’878专利全部权利要求，因此’878专利具有新颖性；3) 若将其他研究团队所发表的研究成果和’875专利、’557专利组合，该些组合也未能使’878专利之权利要求失去创造性；4) ’878专利之专利内容已揭露足够细节，可被所属技术领域的技术人员据以实施。在考虑两者主张后，欧洲专利局认为’878专利符合欧洲专利公约(EPC)中对于国际优先权、新颖性、创造性和可据以实施之规定，因此于2014年6月撤回了默沙东的异议，判定’878专利有效。 针对百时美施贵宝与小野药品的PD-1知识产权布局，默沙东接著于2014年5月在英国针对’878专利提起专利撤回(revocation)程序。作为回击，百时美施贵宝也随后主张默沙东的Pembrolizumab侵害’878专利，且于2015年7月7日在美国德拉瓦州联邦地方法院以’994专利对默沙东发起专利侵权诉讼。 图：默沙东与百时美施贵宝、小野药品间的专利诉讼及专利异议或撤回程序（资料来源：欧洲专利局、美国德拉瓦州联邦地方法院） 百时美施贵宝自发现PD-1免疫机转的本庶佑教授研发团队得到美国’994专利的独占实施许可，依此，若其他产学研单位未经百时美施贵宝的许可，在美国制造、使用、销售、许诺销售或进口由该专利方法直接获得的产品，则百时美施贵宝就可以对其主张专利权。例如：以被许可专利向其他竞争药企发起专利侵权诉讼，依此向默沙东等其他发展PD-1免疫途径新药的竞争者收取权利金。 从默沙东的角度来看，虽然Pembrolizumab获得上市许可的时间较晚，但默沙东透过市场与专利调研、专利风险排查并结合于欧洲、英国与日本之专利法规专业，精确锁定与抗PD-1免疫机转高关联专利和其专利权人，主灵活运用相关行政程序─英国的专利撤回与欧洲专利局的专利异议，挑战高关联专利的有效性，为Pembrolizumab往后在市场发展设法博取更大营收利润，颇值亚洲药企参考，而战役输赢关键，端视企业是否具备处理跨国知识产权之专业、技能、方法与工具。 3.新药开发的专利风险 百时美施贵宝与默沙东之间的专利战，势必会成为诸多生技企业关注焦点。由于百时美施贵宝从本庶佑教授的PD-1基础研究团队得到上述专利的独占实施许可，因此在上述美国德拉瓦州联邦地方法院专利诉讼中，’994专利是否会被判定为无效，和默沙东产品Pembrolizumab是否侵权，将大幅影响各大药企PD-1与PD-L1免疫途径新药的未来市场与知识产权布局。 PD-1免疫途径的专利大战方兴未艾，而百时美施贵宝与默沙东的攻防可为中国生技新药的国际化带来启示，中国生技公司的研发项目若要成功在国际市场上商品化，也可能如同默沙东的Pembrolizumab一般，在临床试验阶段就先面临其他竞争者的专利「地雷」构成之专利风险，影响其全球市场布局，甚至造成无法在特定目标国家或市场销售。 进行新药研发的药企或生技公司应在研发的早期，利用专利调研了解其他竞争者的专利布局和技术脉络，并且辅以专利风险排查，锁定和自身研发项目相关之高关联专利，评估其专利风险；并由目标市场国家之专利法规程序、高关联专利各国专利家族的审查历程，拟定专利侵权诉讼应对策略，或提出专利无效程序之策略与其前案证据组合，针对专利地雷进行早期「扫雷」。如此，万一被高关联专利的专利权人控告侵权，即可快速制定专利风险因应方案，配合具有目标市场国家专利法规专业的服务机构，在当地司法或行政程序中反击，搏取有利的市场地位，将新药的营收利润增长至最大。

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