新药致癌性检测：改良动物试验，优化新药上市时间

来源：生物探索   发布者：张荐辕   日期：2015-10-15  

新药在上市之前需要获得监管部门批准，必须经历多重安全性测试。而致癌性试验则是新药，尤其是长期服用的药物，接受安全性检测和上市风险控制的一个重要方面。1991年由美国、欧共体（EC）、日本参与的国际协调会议（ICH）制定的新药注册测试指南，一直是国外进行新药致癌性试验的指导方针。 原因：致癌性测试标准的更新 1991年之前，用两年期啮齿动物进行新药致癌性检测是标准政策。通常需要两种长期（两年）啮齿动物用于试验：一种为大鼠，一种为小鼠。但是随着新药研发的推进，ICH考虑多种影响因素和市场需求，做出调整，以减少新药检测成本和缩短上市时间。调整的内容主要涉及：用于检测的试验动物；药物检测时间；降低假阳性概率；通过这几方面的改进最终提高新药在致癌性方面的风险评估质量。 过去的长期性致致癌风险检测需要将啮齿动物暴露于三种不同药物剂量中，并进行长期的分析，包括毒理学和组织病理学。一般来讲，每份剂量至少需要公母各50只试验动物，且试验时间长达两年时间，以此获得具有生物学、统计学意义的数据结果。整个检测过程，涉及的劳动力、动物培养室、药物代理等多方面成本，预估总计超200万美金。有了巨额成本、经过长达两年的动物试验，基本上一次项目需要历时三年可以获得最终报告。 上述成本、时间的推演都还只是最理想模式，因为还受试验结果、上市时间等多方面影响。此外，成熟动物某些病原体会自发形成肿瘤，导致假阳性结果，影响整体数据。所以，长时间、假阳性、实验动物的大数量、高成本等等，都是评估新药致癌风险、控制新药合格时间的壁垒。 转基因老鼠模型：替代长期致癌性试验方法 20世纪90年度末期，出现重大改变。美国食品和药物管理局（FDA）批准以转基因老鼠（例如TSG-p53® 、 rasH2等）为模式动物进行短期或中期生物学试验，以取代传统检测中两种长期试验中的一个。 装基因动物通过在基因组中融合外源基因病遗传和表达，相比于野生型动物存在两个明显优势：由于外源基因的整合，对致癌物质的敏感度增加，肿瘤生成速率加快；假阳性概率大大降低。 这些优势对于药物致癌性风险评估具有重要影响。借助转基因动物试验，能在早期就评估致癌风险，限制用药剂量，甚至能够提前终止一个项目，以便有价值的资源可以更有效地分配和使用到其他地方。利用转基因动物能降低假阳性概率，从而更准确地反映药物成效和市场潜力。 优势：显著缩减成本和时间 因为转基因老鼠对致癌物质的敏感度增加、更易生成肿瘤，所以安全性评估试验中应用的动物数量可以减少。一般，一个项目需要每个性别的转基因老鼠25只，仅仅是过去检测试验动物使用量的一半。且，试验周期缩短，大大控制了成本。一个短期的转基因动物药物致癌性测试项目统筹耗费50-100万美元。此外，相比于野生型啮齿动物，转基因动物还能够用于药物作用机制的研究。 rasH2：FDA批准的用于致癌性测试的转基因鼠 rasH2，获FDA批准的一种用于短期致癌性检测，且使用最广泛的转基因鼠。rasH2转基因数携带有与人类同源的鼠肉瘤病毒（HRAS）的多拷贝基因，由启动子和增强子元素调控。HRAS与细胞增殖相关，大大增加了转基因数对致癌物质的敏感性，促进肿瘤生成。 通过已知的致癌物质进行测试发现短期rasH2动物试验效果与传统的两年期试验效果一致，且假阳性率降低。这样的优势让rasH2和其他转基因动物更广泛的应用于新药的短期致癌性测试。 短期试验的数据通过回顾性分析，可以用于预测长期致癌性检测的最终结果。如果存在其他准确可用、充足的数据，长期的生物学测定可能可以被替代。但是需要更谨慎的评估过程和态度。

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