我国科学家实现肝单元生物3D批量打印

来源：中国青年报等   发布者：亦云   日期：2015-10-10  

　　10月9日，研究团队负责人、杭州电子科技大学教授徐铭恩在发布会上介绍“打印”肝单元“Regenovo 3D Liver”相关情况。当日，杭州电子科技大学等机构的科学家在杭州发布了一款自主研发的生物3D打印工作站“Regenovo 3D bio-print Work Station”。利用这款新的生物3D打印设备，科学家们“打印”出肝单元“Regenovo 3D Liver”。这两项研究成果9日获得了包括院士在内的专家鉴定组的肯定，认为其不但推进了3D打印人工组织器官的研发进程，也为新药筛选提供了全新的解决方案，将推动中国新药创制与开发。 　　这两天，大家为诺奖得主屠呦呦“刷屏”余温尚未消。或许很多人都注意到了这样一个细节：屠呦呦曾经以身试药，导致药物性肝炎。 　　昨天，杭州电子科技大学与捷诺飞公司联合在杭州鉴定并发布国内首个商品化3D打印肝单元“Regenovo 3D LiverTM”和下一代生物3D打印工作站“Regenovo 3D bio-print Work StationTM ”。 　　这不仅标志着国家863计划“面向快速修复及组织器官移植应用的系列生物3D打印技术和装备开发”取得重大突破，也意味着以后临床前药物肝毒性筛选可以用3D打印肝单元逐步取代。 　　药物肝毒性试验有了替代物 　　3D打印已经不是一个新名词，而生物3D打印就是把3D打印技术用到医学领域。和普通3D打印技术相比，使用的材料和打印目的都变了。 　　“普通药物筛选技术的临床转化率低，想从自然界无数化合物中发现药物非常艰难。最佳实验对象是人体，但一来人不能承担药物初步筛选工作，二来患者个体差异大，身体结构复杂。”该研究团队负责人、杭州电子科技大学教授徐铭恩说，最好的办法是将人体细胞在体外构建组织后进行药物筛选。这也是要研发并实现具有稳定功能的3D打印肝单元批量生产的意义。 　　肝脏是承担药物毒性的重要器官，对人工肝的需求量也很大。成人肝脏由50到100万个称作肝小叶的单元组成，肝小叶是肝结构和功能的基本单位，模仿肝小叶结构制备肝单元，是制造人工肝脏的关键步骤。用人源细胞3D打印的组织和构建病理模型，能准确反映化学和生物药物在人体内的药理活性，从而提高药物筛选成功率。 　　昨天，记者也在发布会现场看到了3D打印的肝单元：它们被装在一个透明盒子里，六边形，每个约有成人指甲盖那么大。“人体的肝小叶高2毫米，宽1毫米，有中央静脉、肝血窦等组织，我们的产品体型上比人体肝小叶扩大了10倍以上，但是部分功能一致，也可以产生蛋白质、代谢。”徐铭恩介绍，这是国内首个实现商品化批量打印的生物3D打印肝单元，已有包括全球第五大制药公司merck在内的海内外公司与团队进行合作。 　　接下来团队还会研究如何让3D打印肝单元更精细化。 　　台湾大学成为第三代生物3D打印机首位用户 　　昨天同时发布的还有第三代生物3D打印工作站“Regenovo 3D bio-print Work StationTM ”，以及配套的12款生物墨水和3款生物打印墨盒。 　　据介绍，不同于以往的生物3D打印设备是以工业需求为主，第三代生物3D打印工作站根据医学等方向的需求进行了调整，自主构建和完善了整个技术平台，将生物3D打印设备变成一个稳定、易用、多功能和可扩展的一体化工作平台。 　　也是借助这套新的生物3D打印系统，承担国家863计划“面向快速修复及组织器官移植应用的系列生物3D打印技术和装备开发”的浙江省医学信息与生物三维打印重点实验室，在2015年实现了具有稳定功能3D打印肝单元的批量生产。 　　而国立台湾大学高分子科学与工程学研究所则成为这套新打印系统的首位用户。“瑞士和德国在这个领域的研发处于国际领先。我分别去两国国家考察过，最后选择这套新系统，是因为新系统不逊于国外的。而且机器需要使用者和设计单位不断沟通及改进。我们沟通得很愉快。”国立台湾大学高分子科学与工程学研究所徐善慧教授说。 2015年10月9日，杭州电子科技大学与捷诺飞生物科技有限公司联合在杭州鉴定并发布国内首个商品化3D打印肝单元“Regenovo 3D LiverTM”和下一代生物3D打印工作站“Regenovo 3D bio-print Work StationTM ”，诺捷飞为杭州先临三维旗下控股子公司。据了解，这种3D打印肝单元室仿造一种被称为肝小叶的肝脏基本单元。肝小叶是肝结构和功能的基本单位，成人肝脏约有50到100万个肝小叶。 据了解，该研究团队的负责人是杭州电子大学的徐铭恩教授，他同时也是捷诺飞生物科技有限公司创始人，而此次用来创建人工肝小叶的就是捷诺飞公司推出的最新型Regenovo 3D生物打印机。Regenovo 3D生物打印机最早是在2013年8月首次出现在公众视野当中。此次发布的最新型Regenovo 3D生物打印机——Regenovo 3D bio-print Work StationTM拥有多喷嘴沉积系统，这意味着可以同时进行多个对象的生物打印。与这款机器同时发布的还有配套的12款生物墨水和3款生物打印墨盒。 另外，研发团队在现场展示了3D打印的肝单元：它们被装在一个透明盒子里，六边形，每个约有成人指甲盖那么大。“人体的肝小叶高2毫米，宽1毫米，有中央静脉、肝血窦等组织，我们的产品体型上比人体肝小叶扩大了10倍以上，但是部分功能一致，也可以产生蛋白质、代谢。”徐铭恩介绍，这是国内首个实现商品化批量打印的生物3D打印肝单元，已有包括全球第五大制药公司merck在内的海内外公司与团队进行合作。 这也标志着国家863计划“面向快速修复及组织器官移植应用的系列生物3D打印技术和装备开发”取得重大突破，借助这套新的生物3D打印系统，承担该项目的浙江省医学信息与生物三维打印重点实验室在2015年实现了具有稳定功能3D打印肝单元的批量生产，同时也意味着以后临床前药物肝毒性筛选可以用3D打印肝单元逐步取代。 “普通药物筛选技术的临床转化率低，想从自然界无数化合物中发现药物非常艰难。最佳实验对象是人体，但一来人不能承担药物初步筛选工作，二来患者个体差异大，身体结构复杂。”徐铭恩教授说，最好的办法是将人体细胞在体外构建组织后进行药物筛选。这也是要研发并实现具有稳定功能的3D打印肝单元批量生产的意义。模仿肝小叶结构制备肝单元，是制造人工肝脏的关键步骤。用人源细胞3D打印的组织和构建病理模型，能准确反映化学和生物药物在人体内的药理活性，从而提高药物筛选成功率。 目前，台湾大学高分子科学与工程学研究所已经成为这套新3D生物打印系统的首位用户。“瑞士和德国在这个领域的研发处于国际领先。我分别去两国国家考察过，最后选择这套新系统，是因为新系统不逊于国外的。而且机器需要使用者和设计单位不断沟通及改进。我们沟通得很愉快。”台湾大学高分子科学与工程学研究所徐善慧教授说。 这不仅标志着国家863计划“面向快速修复及组织器官移植应用的系列生物3D打印技术和装备开发”取得重大突破，也意味着以后临床前药物肝毒性筛选可以用3D打印肝单元逐步取代。 3D打印已经不是一个新名词，而生物3D打印就是把3D打印技术用到医学领域。和普通3D打印技术相比，使用的材料和打印目的都变了。 “普通药物筛选技术的临床转化率低，想从自然界无数化合物中发现药物非常艰难。最佳实验对象是人体，但一来人不能承担药物初步筛选工作，二来患者个体差异大，身体结构复杂。”该研究团队负责人、杭州电子科技大学教授徐铭恩说，最好的办法是将人体细胞在体外构建组织后进行药物筛选。这也是要研发并实现具有稳定功能的3D打印肝单元批量生产的意义。 肝脏是承担药物毒性的重要器官，对人工肝的需求量也很大。成人肝脏由50到100万个称作肝小叶的单元组成，肝小叶是肝结构和功能的基本单位，模仿肝小叶结构制备肝单元，是制造人工肝脏的关键步骤。用人源细胞3D打印的组织和构建病理模型，能准确反映化学和生物药物在人体内的药理活性，从而提高药物筛选成功率。 昨天，记者也在发布会现场看到了3D打印的肝单元：它们被装在一个透明盒子里，六边形，每个约有成人指甲盖那么大。“人体的肝小叶高2毫米，宽1毫米，有中央静脉、肝血窦等组织，我们的产品体型上比人体肝小叶扩大了10倍以上，但是部分功能一致，也可以产生蛋白质、代谢。”徐铭恩介绍，这是国内首个实现商品化批量打印的生物3D打印肝单元，已有包括全球第五大制药公司merck在内的海内外公司与团队进行合作。 接下来团队还会研究如何让3D打印肝单元更精细化。 台湾大学成为第三代生物3D打印机首位用户 昨天同时发布的还有第三代生物3D打印工作站“Regenovo 3D bio-print Work StationTM ”，以及配套的12款生物墨水和3款生物打印墨盒。 据介绍，不同于以往的生物3D打印设备是以工业需求为主，第三代生物3D打印工作站根据医学等方向的需求进行了调整，自主构建和完善了整个技术平台，将生物3D打印设备变成一个稳定、易用、多功能和可扩展的一体化工作平台。 也是借助这套新的生物3D打印系统，承担国家863计划“面向快速修复及组织器官移植应用的系列生物3D打印技术和装备开发”的浙江省医学信息与生物三维打印重点实验室，在2015年实现了具有稳定功能3D打印肝单元的批量生产。 而国立台湾大学高分子科学与工程学研究所则成为这套新打印系统的首位用户。“瑞士和德国在这个领域的研发处于国际领先。我分别去两国国家考察过，最后选择这套新系统，是因为新系统不逊于国外的。而且机器需要使用者和设计单位不断沟通及改进。我们沟通得很愉快。”国立台湾大学高分子科学与工程学研究所徐善慧教授说。 徐铭恩：生物3D打印技术创造“永生” 生物3D打印技术的发展，使得人类更具勇气“挑战死亡”。 谷歌的拉里·佩奇说，细胞的3D打印，还有现在的细胞重编程，这些技术在未来有可能攻克死亡。未来学家雷·库茨韦尔有一个更“疯狂”的说法，他说人类已经到了“永生的边缘”。雷·库茨韦尔的解释是，未来二三十年开发的技术，可以让你再多活二三十年，多活的二三十年又有新技术出现，可以再让你活得长一点。 而在中国，杭州电子科技大学教授、捷诺飞生物科技有限公司创始人徐铭恩与其团队，成功研制出了可打印生物材料和活细胞的商品级3D打印机。这个团队提供的基于3D打印的药物开发服务、假肢康复辅具等医学应用，已经拓展到了全球十大制药公司和知名的医疗机构。 不追求违反自然规律的“永生” 生物3D打印技术发展究竟能给人类带来什么样的福音？徐铭恩对此有着自己的理解。“我相信，通过研究3D打印，一定可以延长人类的寿命，但我个人觉得研究这样的技术不是去追求违反自然规律的永生，让天下父母活到儿女成家，长辈活到晚辈尽孝，这是我们工作最大的热情来源，与自然和谐共存才是我们的追求。” 在高中时代，徐铭恩就是物理学科的“学霸”。高二时，他已经开始系统学习微积分、大学物理，并在各级物理竞赛中崭露头角。 但也就是在这一年，他的外公去世了。“学校离医院很近，接到外公病危的消息，我从教室跑去病房，看着他的心跳曲线从有到无，摸着他的手渐渐凉去。” 徐铭恩开始觉得，“物理离挽救生命的技术有点远”。生命科学成了他的新方向。 高考填志愿时，他选择的专业是“药学”，想着开发新药物来治病。本科读下来，发觉还是需要了解更多的技术，研究生阶段又转攻生物医学工程学，希望能用新技术来解决药物无法治疗的疾病。 2005年，徐铭恩在做博士后研究时，接触到了生物3D打印。“如果这项技术能运用到医学上？”他就此“定情”。 2012年他和团队在这一领域的工作，被国际期刊《Biomaterials》（《生物材料》）评价为“生物3D打印领域最先进水平”。 2013年，为了给其他生物医学研究的科学家提供稳定的工作平台，他和团队一起，成功研制出可打印生物材料和活细胞的商品级3D打印机“Regenovo”。这台3D打印机，成功打印出了人类肝脏单元、脂肪组织等，打印出的细胞存活率达90%，最长存活时间4个月。 “实践证明，3D打印在生物医学领域的运用很广，例如用于制作医疗模型，术前将体内病变的骨骼或器官打印出来，供医生和患者沟通或制定手术方案。又如药物筛选、假肢假体等等。” 多年基础研究，他经历了很多次考验，不乏“绝望时”，但他坚持跑了下来。他说，“理想不是挂在嘴边说的，有时甚至可能忘记它还存在，但在人生无数次选择和坚持的关口，理想就是关键的那枚砝码。” 从“甜甜圈”实验到生物3D打印机 汽车有发动机、变速箱等部件，一旦坏了，可以更换。人的器官也会衰老，或者受到外力损伤，如何应对？ 现在的常规方法是器官移植，但需求量和供给量太过悬殊。例如在中国，器官移植的患者和供体的数量比是150：1。这意味着150个需要移植的患者中，只有1个人可以等到移植的器官。即使是那个“幸运儿”，由于移植的器官来自于异体，受到人体的自体免疫系统的排斥，因此一生都要一直服用抗免疫的抑制剂。 有没有别的办法？克隆是一种技术方案。但目前医学上治疗性的克隆，只对少数几个疾病开放，胚胎培养不能超过14天。因为那时胚胎的心脏就开始跳动，神经也开始发育，已经是一个生命。所以不管是美国、英国，还是中国，对人的克隆都是明令禁止的。何况，克隆在技术上也还有许多问题需要解决。 所以3D打印技术出现后，科学家们认为，其具有的快速性、准确性及擅长制作复杂形状实体的特性，使它在生物医学领域有着非常广泛的应用前景。 2005年，正在清华大学机械工程系做博士后研究的徐铭恩，接触到了生物3D打印。 细胞3D打印的生物学基础源自一个著名的实验：把老鼠的动脉血管切成一个个的环状结构，像甜甜圈一样，把这些“甜甜圈”全部套起来，大约72小时后，这些“甜甜圈”重新长到一起，形成一个有功能的、可以输送血液的血管。这个实验说明，假如科学家能在体外用一种技术把细胞按照它体内的结构堆积起来，是有可能成为功能性的结构的。 但要把理论的可能性变为现实，并非易事。徐铭恩遇到的第一个难关是细胞的损伤率。最初打印出来的细胞，损伤率几乎达到了90%以上，很多时候是100%。“我刚刚做的时候，几乎绝望。大概7、8个月的时间里，不停地做，每天换三、四套实验方案，换材料、换打印的参数，半年多以后，终于让细胞在里面活下来了。” 解决这个问题后，徐铭恩又碰到“幸福的烦恼”，细胞在里面疯长，把整个结构都填满了；又或者是，细胞长起来了，但把支架给吃掉了，因为用来做支架的材料是对细胞有营养的物质。 围绕这些情况，又进行了较长时间的实验。慢慢地，他可以控制细胞在里面的生长，甚至可以控制细胞在里面的分化。后来又发展到能预留出计划中的通道。 生物3D打印的101种可能 徐铭恩创立的杭州捷诺飞生物科技有限公司（以下简称“捷诺飞”），是中国3D打印产业联盟的副理事长单位，也是如今国内这一领域的领先企业。在国际市场，捷诺飞也受到关注。他们的研究成果在美国亮相后，导致同领域中一家知名的美国上市公司股价出现大幅波动。 “每个人的身体构造、病理状况都存在特殊性和差异化。3D打印与医学影像建模等技术结合之后，就能够在人工假体、植入体、人工组织器官的制造方面产生巨大的推动效应。”徐铭恩说。 捷诺飞的“典型客户”名单里，有上海交通大学、华南理工大学、四川大学、解放军304医院、天津武警总医院、华西医院、南京鼓楼医院等。实践证明，3D打印能很好地帮助制作医疗模型。术前将患者体内病变的骨骼或器官打印出来，供医生和患者沟通或制定手术方案。 除了来修补、替换人的器官以外，细胞3D打印技术在药物研发领域的应用也非常广泛。 徐铭恩介绍说，目前既有的药物开发有两种类型：一种是高通量的分子模型，脱离人肌体的整体环境，所以筛选是不准确的；第二种是动物模型，动物和人是有种间差异的，动物身体有效的，到人身上可能就无效；动物身上无毒的，到人身上可能就有毒。因此药物的开发产业投入非常大，数字显示，2011年美国制药工业协会新药研发投入约674亿美元，其中光辉瑞一家就投资了94亿美元。但是新药产生的效率却很低。 “现在有了3D打印技术，我们能用打印出来的人的细胞或组织器官，进行药物筛选，这给整个药物筛选体系带来了革命性的改变。”据了解，捷诺飞公司提供的基于3D打印的药物开发服务，已经拓展到了全球十大制药公司和知名的医疗机构。 此外，徐铭恩团队还成功完成了一些生物相容的生物支架的打印。“生物3D打印的支架在宏观和微观结构上都可以很好地契合受损组织的结构需求，这在临床上，在为病人进行组织修复时，是非常重要和有用的。” “我们也在尝试一些更有意思的工作，例如能不能把细胞打印到芯片上，然后让细胞和芯片之间建立信号传导。我们曾设计了一块芯片，上面有不同的传感器，有的可以感受细胞的生长，有的可以感受细胞的动作链位，把这个芯片封装，在上面打印上不同的细胞，最后能够检测到那些打印的细胞的功能或者说活性。”徐铭恩说，用这个芯片来进行药物筛选，他们筛出了一些很有前途的抗肿瘤药物。 生物3D打印技术再继续发展下去，会到什么程度？ 徐铭恩预计：“也许有一天，我们可以用3D打印技术做出人工的、人造的感受器官来，比如眼睛、鼻子。生物3D打印技术也可以帮助脑机接口的科学家研究清楚细胞和芯片之间是怎么传输信号的，可以用大脑直接操控机器。” 对未来，徐铭恩希望自己的团队能通过对生物3D打印技术、医学信息等资源的整合，建立一个以患者为中心的医疗服务体系。

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