两篇Nature文章发表神经退行性疾病重要发现

来源：生物通   发布者：张荐辕   日期：2015-08-31  

来自美国的两个研究小组揭示出了一种非常常见的基因突变造成肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆(FTD)相关神经细胞死亡及脑损伤的机制（延伸阅读：Science发布渐冻人、痴呆研究重要成果）。两篇姊妹研究论文发表在8月26日的《自然》（Nature）杂志上。 在第一篇Natue文章中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员报告称发现，定位在人类9号染色体上的C9orf72基因发生改变，可使得一些RNA分子阻塞蛋白质运输通路，导致了脑细胞核外分子交通堵塞，影响了脑细胞的运行和存活。研究人员还说，在一项概念证明实验中一种分子疗法缓解了这种交通拥堵，让分子恢复流入细胞核中。 约翰霍普金斯大学医学院脑科学研究所及Robert Packard肌萎缩侧索硬化症研究中心主任、神经病学教授Jeffrey Rothstein说：“几年前发现这一与ALS和FTD相关的最常见突变改变了这一领域的游戏规则，因为它并非是一种典型的遗传突变。现在我们获得了一些信息，了解了在早期它损伤脑细胞和脊髓细胞的机制。” 这一突变与40%的遗传性ALS病例，25%的遗传性FTD以及10%的非遗传性ALS及FTD病例有关。两种疾病都具有神经细胞随时间推移发生退化这一特点。就FTD来说，损伤会造成说话、理解语言和情感处理出现一些问题。在ALS中，退化将累及一些脊髓和脑细胞，患者会逐渐丧失控制肌肉的能力。 根据Rothstein所说，研究人员早就知道C9orf72突变并非是将DNA的一个构件转变为另一个构件，而是导致了一个包含6个核苷酸的DNA片段重复了数百次。基于这些突变DNA，受累细胞制造出了具有重复序列的RNA长链分子。 2013年，Rothstein实验室发现这一具有重复序列的RNA长链有可能与细胞中400多种蛋白质发生了直接互作。现在这一研究小组确定了其中的一种蛋白RanGAP，发挥了关键作用介导了这一突变RNA对细胞的影响。 约翰霍普金斯大学神经病学副教授Thomas Lloyd博士说：“利用一种人类ALS和FTD果蝇模型，我们筛查了400个候选蛋白，寻找在活体生物中阻止脑细胞死亡的蛋白，由此获得了这一重要的突变。这项研究确定了RanGAP是重复序列的一个关键靶标，当恢复其功能时可以阻止脑细胞死亡。” 在健康细胞中，RanGAP帮助运输分子通过了核孔。利用果蝇细胞以及来自携带ALS相关C9orf72突变的患者的人类脑细胞开展实验，Rothstein和Lloyd发现RanGAP在细胞核外发生了聚集。此外，依赖RanGAP运输到细胞核中去的蛋白无法通过核孔。 Rothstein 说：“在研究小组获得来自人类干细胞和果蝇模型的这些数据后，我们想知道是否能够在大脑中看到这种现象。因此，我们去到我们的人类脑组织尸检银行去查看。” 检测来自ALS和FTD患者的脑组织切片，显示存在相似的RanGAP团块，以及其他细胞蛋白堵在脑细胞核外。“现在，果蝇、人类干细胞和尸检大脑都告诉了我们相同的故事：这是一个根本性的致病缺陷，”Rothstein说。 在利用果蝇和人类干细胞开展的另一组实验中，科学家们添加了一些反义寡核苷酸，这些RNA片段被设计与具有重复序列的RNA链结合，来阻止它们与RanGAP结合。结果被堵塞的核孔再度开放，重要蛋白再次移动到了细胞核中。 现在Rothstein已与Isis制药公司启动了合作，寻求开发出一种可以对ALS和FTD患者发挥相同效应的药物。 在第二篇Nature文章中，来自St. Jude儿童研究医院的J. Paul Taylor与麻省大学医学院的Fen-Biao Gao合作在果蝇中评估了重复序列的影响。他们将不同数量的重复序列插入到果蝇的染色体中。发现当果蝇接受8个拷贝的重复序列时看起来正常，而当携带58个拷贝的C9orf72重复序列时，果蝇显示出细胞受损及濒死的迹象。 实验结果表明额外的重复序列毒害了果蝇的细胞。随后通过遗传筛查，研究人员搜索了可以让携带58个重复序列的果蝇表型变得更好或更坏的基因，由此评估了9000种不同果蝇基因的作用。 Taylor和同事们通过这一程序鉴别出了18个基因参与了同一细胞功能：运输一些分子通过核孔进出细胞核。其中一类通过核孔离开细胞核的分子就是RNA。随后研究人员证实在具有58个重复序列的果蝇细胞中RNA无法离开细胞核，而发生了累积，表明在这些细胞中核孔无法正常发挥作用。随后他们进一步证实了人类细胞与果蝇细胞共同具有相同的异常。

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