癌症基因图谱的发展及其意义：坏运气？新希望？

来源：医脉通   发布者：张荐辕   日期：2015-08-31  

Onclive 近期邀请哈肯萨克大学医学中心John Theurer癌症中心的Andre Goy博士以“癌症与基因突变的关系及未来前景”的主题发表了评论性的文章。文章在整体层面上介绍了癌症与基因突变的关系，一些新的观点和实验进展。医脉通编译报道。 癌症是一个复杂的多样的病理学和生物学的集合，但从基因水平上说，癌症是体细胞基因突变累积到一定程度导致正常细胞异常生长的克隆过程。基因突变是DNA中单个碱基的改变，如同是每一细胞复制时必须交纳的一种“税”。虽然这种随机的体细胞自发突变通常频率非常低，但是随着时间的累积，突变在成年人体内相当普遍。在大多数情况下，这些基因突变是冗余或者沉默的（无意义突变），并不会改变细胞的行为。 与此相反，肿瘤源于驱动基因突变的累积效应，而在任一癌症中这样的突变数量少得惊人——也许大多数情况下只有3至6个。原始克隆的形成及进展为播散性疾病的过程，被认为是一系列获得的突变使细胞增长优势不断增强的一个线性过程。这种改变包括碱基对替换、小的插入或缺失、染色体重排及基因拷贝数增加和减少，它们可以自发出现或源于选择压力（例如获得性药物抵抗）。 传统的基因表征研究，通过应用PCR扩增和常规测序（毛细管Sanger法测序），揭示了肿瘤细胞生物学，明确了不同的癌症亚型中常见的突变基因，但其受限于研究成本和通量。正如我此前讨论过的1，大规模并行高通量DNA测序技术工具的进步，实现了大量肿瘤样本的全面的体细胞突变表征的检测，从而阐述了肿瘤学潜在新分类上的新兴的转变。特别是，全基因组测序和全外显子测序揭示了特殊的意想不到的肿瘤多样性。多样性不仅发生在患者之间，同一患者体内也存在克隆的异质性（原始克隆不仅通过一个线性发展）。 虽然回顾每个肿瘤亚型突变的情况远远超出了本文的范围，但是明确哪些基因突变很可能是癌症发病机制的“驱动者”的能力，以及阐释突变基因如何影响特定肿瘤的生物学特性，已成为肿瘤基因组学目前面临的基本挑战和未来的希望。 首先，在不同肿瘤亚型中突变数量变化很大，例如，儿童和血液肿瘤的突变率最低（慢性淋巴细胞性白血病突变的发生率约为1/MB），而黑色素瘤和肺癌的突变率则高得多（10-15倍），这可能反映了环境诱变剂暴露的影响。致癌物的暴露不仅使不同细胞间的突变率不同，也导致突变图谱各异，特别是错配修复基因的突变。这些因素可能在一定程度上解释了为什么与其他类型的肿瘤相比，血液系统肿瘤，尤其是儿童患者的血液系统肿瘤，对化疗更加敏感，而类似的情况也出现在老年患者身上。另一方面，在检查点抑制剂的时代，例如已在黑色素瘤中应用检查点抑制剂，人们发现基因复杂性高的肿瘤似乎具有更好免疫原性，因此对免疫疗法更敏感。 其次，在肿瘤的进程中偶然性、环境/行为因素及遗传倾向各起到何种作用？肿瘤组织学中最无法解释的问题之一是为什么某些组织肿瘤占了人类肿瘤的大多数（如乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌），相对的一些肿瘤则非常罕见，如肉瘤。今年的一份研究报告提出2，不同组织间肿瘤发生的终生风险与特定组织的正常自我更新细胞的分裂总数强相关，而这些细胞通过分裂维持组织的动态平衡。这些突变在很大程度上可以由干细胞累积的分裂次数解释。干细胞的分裂次数随着年龄终其一生地积累着，而这种积累与随机突变发生风险相关。该研究报告显示，各组织之间癌症发生率的变化只有三分之一的风险可归因于环境因素或遗传倾向。 毫无疑问，这一结论在网上甚至整个医学界中都产生了巨大的反响，因为医学界的普遍观点是大多数癌症相关的基因突变来源于“运气不好”，即正常的非癌干细胞在DNA复制过程中出现的随机突变。许多作者对此结论存有争议，尤其是评估各个器官或组织实际干细胞分裂数量的难度很大，并且具有阻碍癌症预防措施发展的风险。但研究作者用自驾游做了一个有趣的比喻：自驾游旅途最大的影响因素是距离，“旅途越长（即干细胞更新越多），发生事故的风险越高”，另外驾驶水平低（环境/行为因素）和汽车保养差（基因遗传因素），均增大了旅途中出现问题的风险。 明确疾病的基因突变图谱能更好地了解患者并进行分层，同时也是精准医疗的关键。但是这些突变往往过多或过于复杂，难以阻止或控制。了解这些基因突变的级别似乎是将其作为治疗靶点的一个先决条件。最近的一项研究报告表明3，在实验模型中，对结直肠癌细胞的一个基因进行干预能够将结直肠癌细胞转为正常细胞。腺瘤性结肠息肉肿瘤抑制基因（APC）的突变发生于绝大多数结直肠癌细胞中（高达90％）。在小鼠模型中，对APC基因的条件性抑制可以使广泛性癌细胞发生变异，逆转为正常细胞。尽管这是只一项临床前研究，但其结果非常令人振奋，可以适用于其他胃肠道肿瘤。 尽管一些人认为对于肿瘤来讲，高通量方法尚未到来，但是我坚信我们正沐浴着新的曙光，这曙光将拥抱每一个人。

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