赛诺菲新一代基础胰岛素Toujeo：来得时的继任者？

来源：创药网   发布者：亦云   日期：2015-08-26  

糖尿病分为1型和2型糖尿病，2型糖尿病占到了糖尿病患者群体的90%以上，其又名成人发病型糖尿病。据估计，目前全球有将近4亿糖尿病患者，而其发病原因大致可分为遗传和环境两大因素。而潜在的糖尿病患者数目更加庞大，有研究者表示，截至2035年全球将有5.92亿糖尿病患者。目前我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。据最新数据显示，中国糖尿病患者人数已达1.14亿，已经取代印度成为全球糖尿病第一大国，几乎占了全球糖尿病人总数的三分之一。 作为糖尿病的主要治疗药物，胰岛素的地位不可替代。赛诺菲的甘精胰岛素取了一个很讨巧的中文商品名：来得时（Lantus），来得时是全球首个长效胰岛素类似物，目前，来得时（Lantus）是全球最畅销的基础胰岛素，该药物已在糖尿病市场称霸十多年，其市场表现也只能用“亮瞎”两字来形容， 2014年销售额更是达到80多亿美元的峰值，其美国专利(5656722*PED)已于2015年2月12日到期。 2015年2月25法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）收获重磅消息，该公司研发的来得时（Lantsu）升级产品Toujeo喜获FDA批准，2月27日，在美国FDA批准Toujeo上市2天之后，欧盟EMA的人用药品委员会（CHMP）也推荐Toujeo在欧洲上市。而且CHMP承认厂家关于Toujeo在夜间低血糖事件的发生率更低的陈述，但美国FDA拒绝了赛诺菲的这项标签。Toujeo的开发，被定位为来得时的接班者，是赛诺菲糖尿病管线中最重要的产品。而此时Toujeo顺利拿到FDA批文，时机可谓是刚刚好。赛诺菲已迫不及待计划于今年第二季度初迅速将Toujeo推向市场。目前，赛诺菲正在紧锣密鼓地筹划将来得时患者尽可能快地转向Toujeo，以稳固其糖尿病市场霸主地位。 Toujeo的有效成分和来得时相同都是甘精胰岛素，与来得时相比而言，药物浓度更高，容积更小，其释放活性成分更平缓。具体而言，FDA已批准Toujeo（甘精胰岛素[重组DNA来源]注射液，300U/mL）作为一种每日一次的长效胰岛素，用于1型和2型糖尿病成人患者，以改善血糖控制。Toujeo的获批，是基于EDITION临床项目的数据，该项目包括一系列国际III期研究（EDITION项目的I、II、III），在更广泛和多样性糖尿病（1型和2型）群体中评估了Toujeo的疗效和安全性。EDITION 系列临床试验是一项世界范围的多中心、开放性、随机试验。用于评估 Gal-300 对不同人群、不同类型糖尿病患者的效果和安全性。共有 2000 多名受试者参与，分为 Gla-300 组和 Gla-100 组，各组受试者给予 6 个月 Gla-300 或 Gla-100 基础胰岛素干预，期间正常给予餐时胰岛素和（或）口服降血糖药物治疗措施，并进行长达 1 年的研究。该项目所有临床研究均达到了主要目标终点，数据显示，Toujeo降血糖疗效媲美来得时，同时低血糖（hypoglycemia）发生率显著降低。低血糖是胰岛素治疗中最可怕的副作用，可能导致患者晕倒或失去知觉甚至死亡。 法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）研发的来得时（Lantus）升级产品Toujeo{U300（甘精胰岛素[重组DNA来源]注射液，300U/mL）}在今年上半年相继获得美国、欧盟、加拿大批准。7月初，该产品成功获得首个亚洲国家——日本批准，将以品牌名Lantus XR销售；而在美国和欧洲市场中，U300以品牌名Toujeo销售。8月初，Toujeo又在英国获批上市，在短短5个多月内就成功拿到的全球第5个市场批文。目前，Toujeo已在美国、德国、丹麦、荷兰上市，赛诺菲已计划在未来几个月陆续在其他市场推出该产品。 来得时和Toujeo的销售情况与市场预期分析 糖尿病治疗药物公司赶上了一个好时机。286亿美元，这是2014年糖尿病药物销售额最大的前十个产品共同贡献的成绩单，占据了整个全球糖尿病药物市场约80%的市场份额。赛诺菲的来得时已经连续数年蝉联冠军，2014年销售额更是达到了84.33亿美元，更牛的是，这一次它比第二名加上第三名的销售额还要多，轻轻松松的甩出了对手好几条街。随着糖尿病患者不断增加，将有可能使得这一市场在2018年达到580亿美元的市场规模。 根据汤森路透 Cortellis药物竞争情报数据库（数据采集时间：2015年7月23日），2012年，来得时给赛诺菲贡献了66.74亿美元的销售额；2013年，这一数字是75.92亿美元；2014年，这个数字再度跳升到了84.33亿美元。来得时是这家法国药企名副其实的摇钱树。2015年第一季度，来得时的销售收入为16亿欧元，但全球销售收入下降5%，美国销售收入下降13%，主要是由于价格压力和生物类似药带来的挑战。据预测，在2020年，来得时很有可能仍然是糖尿病药物市场的“大哥大”，但是销售额会随着仿制药的上市锐减到50亿美元左右，而其它的竞争对手会逐步的跟上。 图 1 来得时的历年销售情况与市场预测 花旗银行的分析师Peter Verdult预计Toujeo至2016年的销售额大约是6.27亿美元，至2020年慢慢上升至22亿美元，依然远远低于来得时目前80多亿美元的年销售额。汤森路透 Cortellis药物竞争情报数据库的预测结果更为保守：上市当年的销售预测值为1.79亿美元，随后缓慢上升，2016年：4.35亿美元，2017年：7.41亿美元，2018年：10.47亿美元，2019年：13.88亿美元，2020年达到16.08亿美元。 图 2 Toujeo的市场预测 Toujeo能取代来得时吗？这种可能性应该不大。首先糖尿病市场的各个领域药物已经拥挤，但是可见的新药上市仍在不断增加，医生和患者将有更多的选择余地。其次，赛诺菲很难让医生和患者相信其升级版Toujeo的临床疗效明显优于来得时；虽然欧盟CHMP指出和来得时相比Toujeo尤其在夜间的低血糖发生事件获得明显改善，但这个标签没有得到更严格的美国FDA认可。而且FDA和CHMP推荐的标签都指出Toujeo需要更高的剂量（大约比来得时高10-18%）才能达到来得时标准剂量同等的降低血糖水平。第三，除非拥有监管部门的标签或足够的临床证据，否则用药惯性导致大多数已经使用来得时的患者继续使用原有药物。第四，Toujeo缺乏价格优势，赛诺菲虽然没有披露Toujeo的定价标准，但一些分析师认为Toujeo的价格将会和来得时持平；而在现在支付体系下，对具体使用何种药物支付方拥有越来越多的话语权。 虽然Toujeo短期内取代来得时的机会不大，但能有效地“阻击”生物仿制药的“入侵”。主要由于生产成本高、专利复杂、以及监管要求不明确等因素，生物仿制药和原研药在价格上不占有太多优势（大约是原研药的70-80%）。而且毕竟生物仿制药和原研药是不同的物质，导致生物仿制药的市场吸收不是很好。生物药的升级版或“me-better”无疑进一步增加了生物仿制药市场吸收的难度。 Toujeo被认为是赛诺菲糖尿病管线中最重要的产品，而该公司也迫切希望在来得时美国专利到期之际，尽可能快地将来得时患者群体转向Toujeo，以稳固其市场霸主地位。另一方面，尽管业界已掀起来得时仿制热潮，且礼来的来得时仿制药Basaglar已上市欧盟，但一场来得时大屠杀可能不会马上到来。凭着一些聪明的诉讼和一点点运气，赛诺菲还有一些喘息的空间。在美国市场，赛诺菲针对礼来的专利诉讼，成功将Basaglar美国上市上市时间推后30个月至2016年中。同时，礼来新一代基础胰岛素peglispro原计划2015年首季度向美国及欧盟提交申请，但在今年2月因药物安全性推迟，可能要到2016年才会提交，不过，最近公布的2个III期临床研究（IMAGINE-1、-3）最新数据显示，peglispro治疗1型糖尿病比来得时更有效。诺和诺德新一代胰岛素Tresiba已获欧盟批准上市，但此前被FDA拒绝，不过，诺和诺德今年3月突然宣布提前向FDA提交Tresiba上市申请，并于近日被FDA受理，有望在今年10月登陆美国市场，矛头直指来得时，路透社分析表明，Tresiba到2020年将实现22亿美元的销售额。赛诺菲也在密切关注诺和诺德Tresiba的推出，因为它可能是来得时“继承者”Toujeo的直接竞争者。就目前局势而言，在糖尿病市场中，尚无人能挑战赛诺菲的霸主地位。 关于来得时（甘精胰岛素、Lantus） 通用名：甘精胰岛素（Glargine Insulin） 商品名：来得时（Lantus） 别名：Gla-100，U100，Hoe-901，Optisulin，Insulin Glargine 化学名称：21A－Gly-30B a-L-Arg-30Bb-L-Arg-人胰岛素 赋形剂：氯化锌，M－甲酚，甘油，盐酸，氢氧化钠，注射用水 化学结构： 图 3 来得时的化学结构 分子式：C267H404N72O78S6 分子量：6063 关于赛诺菲（Sanofi） 赛诺菲公司（原名赛诺菲-安万特公司，Sanofi-Aventis），2004年5月，由安万特与赛诺菲-圣德拉堡合并缔造出欧盟最大的制药企业，总部设在巴黎，成为当时继美国辉瑞和英国葛兰素史克的世界第三大制药巨头。 赛诺菲-圣德拉堡（Sanofi-Synthélabo）集团，一家全球性的以研究为基础的医药公司，99年由赛诺菲和圣德拉堡两家公司合并而成，总部设在巴黎。公司在全球一百多个国家开展业务，拥有员工29000余人，在世界药品市场上占有一个重要的地位。 安万特公司，1999年12月，由两家世界著名公司，德国的赫司特(Hoechst)公司与法国的罗纳普朗克(Rhone-Poulenc)公司合并，创建了在生命科学领域居领先地位的巨型公司，拥有员工9万余人，总部设在法国的斯特拉斯堡(Strasbourg)。 2011年5月6日，赛诺菲-安万特公司经股东同意决定把公司名称从“赛诺菲-安万特”缩短为“赛诺菲”。同一时间,赛诺菲的新LOGO也一并正式发布。 在近日发布的2015《财富》世界500强排行榜中，制药巨头赛诺菲（Sanofi）位列第241名。2014年其营业收入达到452亿美元，利润为58亿美元。根据今年7月份的市场资本，全球医疗（GlobalHealthcare）列出了全球最大的十家制药公司，赛诺菲（Sanofi）以1287.8亿美元的市值排名第五。在研发创新方面，赛诺菲下足了力气。2014年，其在药物研发工作上投入了48亿欧元。目前，其研发资产中，小分子化合物和疫苗数达到了43个。其中，有14个处于后期临床阶段。 目前，赛诺菲在全球拥有5个研发总部，覆盖欧洲、北美和亚太地区。去年，其在上海成立了亚太研发总部，力求加速把全球创新药物引入亚太地区。位于欧洲的赛诺菲德国研发总部，历史十分悠久。该研发中心位于德国法兰克福，是一个多元化的研发基地，被称作“胰岛素之城”。 参考文献： 1. Riddle MC, Bolli GB, Ziemen M, et al.; EDITION 1 Study Investigators. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 1). Diabetes Care 2014; 37: 2755–2762 2. Becker RHA, Dahmen R, Bergmann K, Lehmann A, Jax T, and Heise T; New Insulin Glargine 300 Units mL-1 Provides a More Even Activity Profile and Prolonged Glycemic Control at Steady State Compared With Insulin Glargine 100 Units mL-1. Diabetes Care 2015; 38: 637–643 3. https://cortellis.thomsonreuterslifesciences.com / Accessed 2015-07-23

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