精准医疗语境下的创新药研发

来源：医药经济报   发布者：张荐辕   日期：2015-07-20  

长期以来，我国制药业出口一直以原料药为主，化学药制剂获得国外药品注册的资格较少。有统计显示，制剂产品的出口仅占医药产品总出口的10%左右，再加上缺乏进军国际市场的专利药物，鲜有国际知名品牌。 近年来，国内外创新药研发难度加大，研发成本提高，有许多药物过了临床Ⅱ期，但在Ⅲ期失败。原因多是因为人群数量增加后，达不到Ⅱ期的疗效或毒副作用太大，并且大多是个体差异所致。随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究的发展，创新药的制剂研发既出现新的挑战也有了新的机遇，美国的精准医疗计划，正是基于精准医疗对医药事业将产生前所未有的深远影响的判断。 在传统药物治疗中，患者不分年龄与性别，一般都使用同一剂量的药物。但是，大量临床应用发现，如果所有病人不论基因型的差异，都给予相同剂量的药品，其结果是同一剂量对不同个体的病人往往出现不同的疗效和不良反应。 精准医疗时代用药的特点，就是用基因组个体差异来指导用药。因此，创新药制剂的研发也会随基因组变化而变化，研发具有对特定基因组患者发挥选择性作用的创新药制剂将是今后趋势。 例如，在基因组学的指导下，有针对性地对具有特定基因表达的肿瘤细胞进行靶向抗肿瘤药物研发，将提高抗肿瘤药物的有效率。1998年，FDA正式批准赫赛汀用于治疗HER-2 过度表达的转移性乳腺癌时，是第一个基因靶向抗癌药，具有里程碑意义，标志着个体化治疗新时代的到来。2001年，随着人类基因组序列绘制完成，正式进入基因组指导下的个体化用药阶段。2004年，新英格兰医学杂志发表了一篇有关精准医疗的标志性论文：用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标，再辅以有针对性的化疗药物治疗小细胞肺癌，即所谓的“精确打击”，以代替肿瘤治疗中的放疗、化疗、手术等地毯式轰炸手段，不仅能提高治疗效率，还能降低患者的痛苦程度和经济负担。2005年，FDA颁布《药物基因组学资料呈递指南》，规定药企在提交新药申请时，必须同时提供该药的药物基因组学资料，以推进个体化用药进程。 精准医疗发展的同时也带来了一个不容忽视的事实，那就是研发成本增加而受众减少。如果说，原来按疾病类别来研发药物是将蛋糕“纵切”的话，按基因组学、蛋白质组学或/和代谢组学类别进行再分类，也就是疾病的亚类，相当于将蛋糕“横切”，如果说每个获准上市的新药就是“切割后的蛋糕”，显而易见，精准医疗使每块蛋糕的体积小于单纯纵切所分得的体积。如何应对每个创新药制剂市场容积的减少，是创新药制剂研发的严峻挑战。 同时，对于新兴药企的创新药制剂研发，这也是个机会。因为在市场细分、新的比赛规则制定后，所有的参赛者机会同等，只要紧紧把握住起跑和赛道比赛的过程，就有可能赶超对手。 分析当前国内外发展趋势，有几个进展值得关注。 进行市场细分 必须明确今后药物的应用一定是根据个体化治疗所进行的市场细分。美国在抗肿瘤药物的标签上，已经提出必须说明用于哪种基因型患者。其他创新药品种定会紧随其后，提出相应的要求。在研发前的设计阶段，就要有所准备。本土药企创新药制剂的研发在此方面要做足工作。 策略是合纵连横 一是精准医疗时代的创新药制剂研发是多学科交叉融合才能完成的过程，需要合纵连横。二是需要政府、药企、医生和患者共同努力，才能获得真实有效的基因组学数据。可能需要移动医疗的参与，进行数据收集，并在数据大平台整合成为包括患者基因组学、蛋白质组学和代谢组学相关的大数据。而如何能为药企研发所参考，又牵涉隐私的保护等法律问题。三是需要诊断设备仪器和试剂公司的直接参与，并与研发药企合作。四是相关监管部门及时颁布与精准医疗和创新药制剂申报、监管相关的法规或指导。例如，CFDA医疗器械技术审评中心曾于2013年6月发布关于《肿瘤个体化用药相关基因突变检测试剂技术审查指导原则》(征求意见稿)公开征求意见的通知，对研发抗肿瘤药物诊疗具有重要指导意义。凡此种种，均需合纵连横。 新的研发举措 1.加强共有技术研发 即在市场细分找到“个性”，再从个性中找出其共性技术，从而扩大创新成果，降低研发时间和资金成本，使立项到申报更符合药物经济学规律。例如，美国对纳米技术在创新药制剂申报方面已经出台很多指导原则，有利于药企研发申报少走弯路，值得本土药企借鉴。 2.研发诊断治疗一体化分子 在精准医疗时代，生物标志物是创新药制剂研发关注的重点。生物标志物既可能与疾病的发生、发展和预后有关，成为治疗的靶点，同时也可能是诊断的靶点。例如，分子靶向影像的作用靶点，也就是药物作用的靶点，是疾病发生发展的关键位点，因此，很可能研发出带有诊断性质，又能发挥治疗作用的诊断治疗一体化分子，即所谓的“诊疗药物”。 3.对上市或在临床阶段失败的药物进行再评价 注重研发已经上市药物的新适应症。已上市药物的毒副作用、生物利用度等，已有长期而广泛的研究，这样可减少失败的风险。 对药物进行重新定位，甚至对临床试验失败的药物进行重新评估也是必要的。许多新药往往在研发后期的临床试验阶段失败。在进行市场细分后，根据不同基因型再评价，也许能找到基因组差异的原因。如果对特定亚类基因组有效，则可获得再上市的可能。 另外，对某疾病的基因组亚群和新适应症的专利申报，可能会遇到新的问题，需要予以重视。

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