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Nature发布基因组测序重要发现
来源:生物通   发布者:张荐辕   日期:2015-07-17   今日/总浏览:1/1985

由科隆大学Roman Thomas领导的一个国际研究小组,对110个小细胞肺癌(SCLC)样本进行了测序,发现除了两个样本其余所有的均包含失活的TP53和RB1基因。通过调查这一疾病的基因组景观,他们还发现有不少的肿瘤具有与TP73基因相关的基因组重排或突变,以及激酶基因突变和Notch家族基因失活突变。他们将这些研究结果发布在7月13日的《自然》(Nature)杂志上。

Thomas和同事们在论文中写道:“就我们所知,这是第一次对SCLC进行全面的基因组分析,我们揭示出了这一疾病发病机制中从前未知的几个基因和生物学过程,为开发出更有效的靶向治疗干预来对抗这种致命的癌症提供了一些潜在的靶点(延伸阅读:Nature医学:追踪癌症从血液入手 )。”

研究人员收集了152个新鲜冷冻的肿瘤以及匹配的正常样本进行测序,由于DNA低质量排除了42个样本。他们生成了110个样本其中71个的转录组图谱。并采用SNP微阵列(SNP Array)对其中103个样本及另外的37个样本进行了分析。研究人员注意到SCLC具有极高的突变率:每100万个碱基对大约有8.62个非同义突变,并且颠换(transversion)占优势是重度吸烟者的一个标志。

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通过采用一些分析过滤器,研究人员将目标锁定在这样的高突变背景下看似与SCLC生物相关的几个突变上。研究人员发现所分析的110个肿瘤除了两个肿瘤之外,全部都包含失活的TP53和RB1基因,比以往报道的比例要高得多。此外,在这108个肿瘤中所有或几乎所有的肿瘤都有TP53和RB1双等位基因缺失。这些突变通常影响了TP53的DNA结合结构域和RB1的外显子-内含子连接区(exon-intron junction),导致了蛋白质损害性剪切事件。

缺乏这些突变的两个肿瘤显示特征性的染色体碎裂(chromothripsis):3号染色体和11号染色体大规模的重排导致了CCND1基因过表达。由于编码生成的cyclin D1负向调控了Rb家族蛋白,表明染色体碎裂的效应抵消了肿瘤中的野生型RB1。

研究人员认为,这表明了在SCLC 中TP53和RB1似乎遵循癌症发生经典的两次击中(two-hit)范式,TP53和RB1丧失功能是SCLC发病的必要条件。

此外,Thomas和同事们分析的大约13%的肿瘤都具有影响TP73基因座的基因组断点或突变。研究人员指出TP73是TP53的同系物。他们揭示出一些重排造成了像p73Δex2、p73Δex2/3和p73Δex10一类的N末端截短转录变异体,他们的转录组数据证实了这些研究发现。研究人员说,通常N端截短的p73对野生型p73和p53发挥显性抑制作用。他们进一步指出,近期发现了一些治疗方法可以限制体内p73依赖性的肿瘤生长。

此外,有超过四分之三的肿瘤高水平表达神经内分泌标志物CHGA和GRP,Notch信号非经典抑制子DLK1,以及表达受到活化Notch信号抑制的癌基因ASCL1。这表明了在许多SCLC肿瘤中Notch信号通路活性较低。

研究人员报告称,Notch信号通路敲除的SCLC小鼠模型形成了更多的肿瘤,异位表达Notch表达质粒则可以抑制鼠类和人类SCLC细胞系生长。这有可能揭示出了Notch与SCLC中神经内分泌表型之间的联系。

此外,一小部分的肿瘤还包含BRAF或KIT激酶突变,表明一些SCLC患者或许可以从基因分型和靶向性激酶抑制剂疗法中受益。

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