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口服酮康唑:叫停为何“迟到”?
来源:中国科学报   发布者:张荐辕   日期:2015-07-14   今日/总浏览:1/914

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6月30日,国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布通知称,由于酮康唑(一种咪唑类广谱抗真菌药)口服制剂存在严重肝毒性不良反应,即日起停止生产销售使用。

疑问:

口服酮康唑问题多多,同时也有更好的替代品,禁令为何仍姗姗来迟?对一种逐渐淡出人们视野的药物颁布禁令有无必要?另一方面,这对我国药物上市后的监督监管有何启示?

解答:

口服酮康唑“凶猛”从不是什么新鲜消息。早在2011年8月,这种药品就登上了CFDA发布的药品不良反应信息通报(以下简称《通报》)。《通报》中提到,自2004年1月1日至2011年7月12日,国家药品不良反应监测中心共收到酮康唑口服制剂病例报告1621例,涉及不良反应表现为2314例次。其中严重病例116例,两例患者死亡。在严重病例中有接近6成患者出现肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等症状。

不仅如此,酮康唑还是一种药物代谢酶——CYP3A4的典型抑制剂,它可以与其他经该酶系代谢的药物发生相互作用,从而导致联用药物的药效降低或者蓄积中毒。

“这种药在临床上的使用已经很少了。”中国人民解放军第306医院宋海晶医生告诉《中国科学报》记者,除较强的毒副反应外,酮康唑口服制剂还存在与其他药物相互作用等问题,再加上氟康唑等“后起之秀”的竞争和取代,这种药早已逐渐淡出人们的视野。

中科院上海药物研究所研究员杨玉社介绍,氮唑类抗真菌药物主要分为两类:咪唑类和三氮唑类。以酮康唑为代表的早期抗真菌药品大都属于咪唑类,由于这类药物作为口服制剂时对肝脏损伤很大,因而逐渐被毒性较小的三氮唑类药物所取代。目前仍被广泛使用的的酮康唑制剂大多是外用品,如人们所熟知的皮康王、金达克宁等。

“停了就停了。”得知口服酮康唑被全面叫停,武汉大学药学院教授丁虹并不惋惜。据她介绍,氟康唑等三氮唑药物不仅疗效更好,毒性更小,还没有让人头疼的CYP450酶抑制作用,是较为理想的替代品。

既然人们很早就发现酮康唑口服制剂存在的诸多问题,并且也有更好的用药选择,那么CFDA为什么时至今日才正式叫停这种药品呢?

中国科学院院士、著名药学家陈凯先认为,出现这种情况并不难以理解。一种药品在上市多年后,才被确认存在不可接受的毒副作用而撤市,这在国内外都不鲜见。

陈凯先强调:“没有一种药在上市时就是完美无缺的。”药物在批准上市前,一般要经过三期临床试验,共数百例患者参与。但是我国地域广阔,人口众多,这几百例受试者显然无法代表广大的潜在用药人群;此外,临床试验的时间普遍较短,如果病人长期使用某一种药,就可能出现一些此前未被发现的问题。

因此,一种药品的有效性和安全性,必须经过大量应用、长期观察和逐步总结,才能被人们充分认识。一旦出现不良反应病例,就立即责令药品下架,既不可能,也不科学。

那么,发现不良反应该怎么办?专家称需要确认和论证的东西很多:毒副作用和药物之间是否存在切实的因果关系;能否通过更谨慎的用药来避免副作用;怎样权衡药物的风险跟效益……“酮康唑经过这么长的时间才下架,也许是需要时间来积累认知。”陈凯先说。

杨玉社却认为,不能排除有关部门反应迟钝的可能性。“问题不到很严重的地步,一般是没人管的。”他认为药监局把最大的精力放在了新药上市前的审批过程中,但是药物一旦上市,就缺乏有效的监管。

在酮康唑口服制剂早已渐行渐远的时代,这样一份姗姗来迟的禁令,到底还有没有必要?杨玉社对此持肯定的态度。“只要还有人制售这种药品,就必须明令禁止。”他认为,商家总会试图将已生产的产品销售出去,只有当这种行为构成违法时,消费者的权益才能得到保护。

面对我国药品监督管理制度“严进宽出”的质疑,陈凯先提出可以参考国外的一些应对措施,其中“四期临床试验”是很有意义的一种。

所谓四期临床试验,就是在药品上市以后,同期组织一场更大规模的临床试验,进一步观察药品的使用情况并作出评价。扩大临床试验的规模大概在几千例左右,在防范新药毒副作用的同时,也有助于人们更深入地了解药品的性质和规律,包括在什么情况下不能用药,不能与哪些药联用等。

除临床试验外,学术研究也提供了一定的补充和保障。我国的各大医学刊物上,每年都会发表很多研究成果,通过大量病例来总结、论述特定药物的药效和毒副反应。

杨玉社呼吁,问题的关键在于进一步加强、完善药物副反应监测体系,及时跟踪药物上市后的情况,每隔一段时间就要修改药品说明书;对明知不良反应存在,却故意隐瞒、知情不报的医务人员和医疗机构,应追究其相应的责任。

“药物的安全性是最重要的。”中国工程院院士、中科院上海药物研究所研究员丁健说,“不管什么时候发现,必须立即果断处理。

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