皮肤癌亚型的基因发现为药物靶点提供了潜在"路标"

来源：科学之家   发布者：张荐辕   日期：2015-07-01  

皮肤黑色素瘤是皮肤癌中最致命的一种。德克萨斯大学安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员表示，目前皮肤黑色素瘤可以分为4种不同的基因亚型，这项研究结果对日益增长的个体化给药需求意义重大。 作为肿瘤基因组计划（The Cancer Genome Atlas）的一部分，研究人员通过对331名患者的样本进行分析，根据是否存在突变定义并证实了4种黑色素瘤亚型：BRAF、RAS、 NF1和Triple-WT。这项为期5年的研究得益于包括澳大利亚、德国和加拿大在内的，超过5个国家的300多名研究人员的国际合作。 肿瘤外科教授、医学博士（M.D.）Jeffrey E. Gershenwald说道：对于晚期黑色素瘤患者的临床管理，最主要的成就在于研发有效的靶向治疗。黑色素瘤的这种综合性分类让我们得以构建一个框架，以便应用于靶向治疗和免疫治疗的进一步个体化治疗决策。 研究的结果发表在2015年6月18日的Cell上。基因序列分析（TCGA）由Gershenwald、Ian Watson和Lynda Chin共同主持。Gershenwald是马里兰安德森市黑色素瘤登月计划（Melanoma Moon Shot Program）的共同领导者，这项计划旨在加速科学发现转化为临床应用，并显著降低癌症死亡率。 科学家发现所有4种基因亚型共享下游（ downstream）信号通路，但激活这些通路的方式不同。了解黑色素瘤的基因基础，或许可以为现有的疗法提供更多信息。 Watson说：例如，BRAF和MEK的抑制剂组合目前用于治疗BRAF突变黑色素瘤；MEK抑制剂组合目前用于RAS突变黑色素瘤。临床前研究显示，一些NF1黑色素瘤细胞系对MEK抑制剂有反应，但还需要更多的工作证实这些新黑色素瘤亚型中有反应和无反应者，以及确定三重野生型黑色素瘤患者（Triple Wild-type melanoma patients）的治疗策略。 有趣的是，基因亚型与患者结果之间没有显著的关联。但是，研究人员在每个基因亚型中发现了一个子集，证明了免疫渗透和改善生存率有关。 Chin表示：详细分析显示，淋巴细胞不只是旁观者（ bystanders），它们渗透进入肿瘤，并且很可能与黑色素瘤生物学有关。研究还揭示了T细胞生物标志物LCK的重要性，LCK是存在于淋巴细胞或白细胞的一种蛋白，这种生物标志物与改进的患者生存率有关。 研究团队推测，这些信息对新兴的免疫治疗领域有益，这种疗法能够成功治疗晚期黑色素瘤患者。尤其是，最近批准的检验点阻滞药物在治疗黑色素瘤方面表现出惊人的潜力。然而，人们还不清楚哪些患者会对这种治疗产生反应。 Chin 说：我们认为，全球20多个来源站点组织和50个机构的国际合作产生了无比珍贵的数据集，各领域人员的合作包括病理学家对免疫渗透样本进行分析，计算生物学家对显著的驾驶基因改变进行确认，以及临床科学家帮助收集样本并报告数据等。这个数据集为今后许多年的研究奠定了坚实的基础。同时要感谢那些捐赠样本的家庭和患者，如果没有他们的参与此项研究根本无法进行。

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