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催产素催生的硬科学—其在神经科学领域产生的诸多影响引发科学家关注
作者:   来源:中国科学报   发布者:张荐辕   日期:2015-07-01   今日/总浏览:2/353


 2011年4月,美国纽约大学兰贡医学中心神经系统学家Robert Froemke及其同事仅通过荷尔蒙注射,改变了“处女”鼠的大脑。

 在治疗之前,雌性老鼠在很大程度上对鼠崽的哭声漠不关心,甚至会伤害它们。但注射催产素后,老鼠开始更像母亲,并将幼崽叼在嘴里。Froemke监控了这些动物的大脑,以找出为何发生这种情况。

 首先,当听到幼崽哭声时,老鼠表现出不规则的神经冲动。当催产素开始起效后,这种信号发展成一种更有序的母亲大脑模式。研究显示了激素改变神经行为的与众不同的细节。“催产素帮助改变了大脑,让其对这些叫声进行响应。”Froemke说。

 自上世纪70年代以来,催产素引起了神经学家的强烈兴趣。当时研究显示,它能驱动多个物种的母性行为和社会依附性。它参与了一系列社会行为,包括田鼠的一夫一妻制、羊的母婴纽带,甚至人类间的信任,因此催产素赢得了“拥抱荷尔蒙”的声誉。“但人们仅仅认为催产素是一个结合分子、一种拥抱荷尔蒙。”埃默里大学神经系统学家Larry Young说。

 这个观点导致一些临床医生尝试用催产素治疗孤独症谱系障碍等精神疾病。但早期的实验结果可谓喜忧参半,科学家正在更深入了解催产素和它是如何作用于大脑的。Froemke等研究人员发现,这种荷尔蒙会以一种方式促进神经信号,着重于遇险信号或可能的面部表情等社会相关的输入。而且,研究人员又开始了一波更具野心的实验,以检测催产素是否有助于治疗一些类型的孤独症。

 该研究将带来对催产素及其对行为的复合作用的更复杂理解。“催产素研究领域已经成熟,已在吸引研究人员投入其中,推动该领域飞速发展。”Young说。

 出生催化剂

 催产素的故事始于20世纪初。当时,生物化学家在脑垂体后叶中发现了一种能提高宫缩和泌乳的物质。稍后,科学家发现了相关荷尔蒙,并将其命名为催产素——源于希腊词语“快速出生”。催产素产生自大脑的下丘脑,上世纪70年代的研究显示,产生催产素的神经会向大脑传递信号,这表明它能调节行为。

 在1979年的一项标志性研究中,北卡罗来纳大学的Cort Pedersen和Arthur Prange发现,为“处女”鼠注射催产素能触发其母性行为。研究人员又发现,催产素能让草原田鼠形成终生配偶制——这在哺乳动物中十分可贵。2012年,研究人员甚至在秀丽隐杆线虫体内发现了催产素,它能帮助这种动物发现和识别配偶。

 “这是一种非常古老的分子。”印第安纳大学神经学家Sue Carter说,“在现代动物进化中,这种荷尔蒙已经被使用和重复使用。而且,几乎所有试图寻找催产素在社会行为等方面作用的人已经发现了一些线索。”

 但其对哺乳动物的作用仍有许多未解之谜。人们很难测量大脑中的催产素水平,也很难弄清它通常何时、何地释放以及分泌多少。科学家也不能精确了解它是如何改变行为的。

 “我们需要开始思考催产素在大脑中的基本作用。”Young说。美国国家精神卫生研究所所长Thomas Insel 表示:“这对理解大脑是如何调节行为的至关重要。”

 Froemke致力于研究响应幼崽哭声的母性行为背后的机制。他主要研究了左侧听觉皮层。今年4月刊登于《自然》杂志的研究报告显示,向未交配雌鼠的左侧听觉皮层中注射催产素后,相比生理盐水注射,催产素显著提升了雌鼠搜索呼救幼鼠的反应速度。这种荷尔蒙能放大输入信号,并允许它们意识到行动的重要性。

 “该研究是这一领域的高水平工作,将行为、大脑区域和分子基础等融合在一起。”兰贡医学中心神经学家Richard Tsien说。Tsien则通过分析海马切片研究催产素在神经回路中的活性。

 在2013年的小鼠研究中,Tsien团队发现,催产素能有选择地作用于一种名为抑制性中间神经元的细胞,它能平息该神经回路中的背景颤动。“催产素能改善信号传递,几乎能加倍通过该系统的信息数量。”Tsien说。事实上,它能产生更多信号和更少噪音。

 Froemke和Tsien的工作适合一个更广阔的理论:催产素有助于社会互动和识别的一种方法是提高大脑对社会相关景象、声音或其他刺激的响应。Young已经发现,这种荷尔蒙能有助于小鼠识别和注意其他小鼠的气味。研究人员还发现,它能提升人类识别面孔的能力。

 减缓孤独症

 基础研究的快速发展也吸引了临床兴趣。上世纪50年代,催产素就开始被用于加速分娩,因此一些研究人员认为它用于实验也相对安全。

 大约10年前,心理学研究开始显示,通过鼻内喷雾一次剂量的催产素能改善健康年轻人社会行为的诸多问题。与对照组相比,吸入催产素的人在玩投资游戏时,更愿意将自己的钱委托给陌生人。一剂量催产素也能增加人们凝望对方眼睛的时间,并提高他们通过对方微表情推断其情绪状态的能力。

 由于对社会认知有重要作用,催产素成为治疗精神疾病尤其是孤独症的候选者。孤独症患者通常在社会互动和沟通方面有问题,他们无法适当地处理社会刺激。科学家认为,催产素可能会逆转某些症状。

 2010年开始,科学家就发现有证据支持这一理论。研究人员发现,催产素能暂时改变孤独症患者的移情和社会合作状态。加拿大Holland Bloorview儿童康复医院孤独症研究中心临床神经学家Evdokia Anagnostou 回忆道:“人们变得相当兴奋。”

 法国国家科研中心研究人员也通过试验发现,注射催产素能够显著缓解孤独症患者的症状。他们在美国《国家科学院学报》上报告说,科研小组给13名孤独症患者注射了催产素,这些患者具有正常的智力和语言水平,但无法主动参与社交活动。结果显示,在传球游戏等试验中,注射了催产素的孤独症患者社交恐惧感有所减轻,更喜欢与他人玩耍,表现得更自信。

 但许多有关催产素对孤独症效果的早期研究存在限制,原因是研究人员评估了单次剂量和相对较少的参与者,而之后使用更多剂量的实验则没能出现理想结果。

 2010年澳大利亚悉尼大学临床心理学家Adam Guastella研究了16位患有孤独症的男性青少年,发现一剂催产素能改善他们的症状。但当他尝试着在两个月中为参与者提供双倍的日剂量后,结果并没有出现社会互动或社会认知方面的显著改善。“这表明,随着时间的推移,催产素在改善精神疾病症状方面存在限制。”他说。

 关乎细节

 迄今为止,几乎没有研究能确定孤独症与催产素信号问题有关。但今年2月,由加州大学洛杉矶分校神经遗传学家Daniel Geschwind领衔的研究小组发现了一些更清晰的证据。该研究小组在一个自闭症小鼠模型中证明,催产素可明显地改善其社会行为,如果进行早期治疗,这一裨益可能长时间持续。

 研究人员表示,缺乏Cntnap2基因的小鼠可表现出某些人类孤独症的特征,这些动物下丘脑室旁核催产素神经元数量减少。给这些动物每天补充催产素两周后,它们的行为恢复正常。“但是目前并没有发现任何证据显示,人类孤独症患者存在催产素不足问题。”Geschwind说。

 “这说明孤独症可能具有很高的异质性,如果能找到那些缺乏催产素的类型,使用催产素治疗可能会产生理想效果。”斯坦福大学行为神经学家Karen Parker说。

 根据这一设想,许多临床学家已经开始进行更大规模的催产素及其治疗孤独症的临床研究,以便确定谁能从中受益。北卡罗来纳大学儿童精神病学家Linmarie Sikich计划招募300名年龄从3岁到17岁的孤独症患者。研究人员将为他们使用6个月的催产素和安慰剂,并在随后6个月里进行追踪研究,以确定谁的症状能得到改善。

 但也有研究提示,催产素可能具有副作用。Carter小组发现,给草原田鼠幼崽使用低剂量催产素,能改善它们成年期的配偶忠诚度,但高剂量的催产素却会阻碍这一行为。而且,人类研究结果提示,催产素可导致人们更积极地捍卫自己,对抗竞争者。但对边缘型人格障碍患者而言,催产素会让他们失去信任和合作。

 Young认为催产素领域的发展需要基础研究与临床的紧密合作。如果基础研究科学家能确定催产素的工作原理,将能帮助临床研究设计出更好的治疗方法。“我认为,未来两个分支的科学家需要更多沟通。”Young说。过去科学家可能对催产素的理解过于简单化。“催产素以不同的方式产生影响,而且我们研究的生物学也十分复杂。”Guastella说。

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