价值数十亿美元的生物科技公司——Moderna Therapeutics公司

来源：生命奥秘   发布者：张荐辕   日期：2015-06-23  

Moderna Therapeutics公司可谓野心勃勃，但是它也有相配套的巨额资金支持。这家羽翼未丰的新创公司是如何成为有史以来最有价值的私有药物公司之一的呢？ 在两年半前的一次早餐会上，制药巨头Astra-Zeneca公司新上任的首席执行官Pascal Soriot签署了一份药物研发协议，这是他在自己的任期内所签署的第一份重要协议。自此，阿斯利康公司与一家鲜为人知的生物技术公司——Moderna Therapeutics公司（位于马萨诸塞州坎布里奇市）结成了研究伙伴关系。这份价值高达4.2亿美元的协议对于Moderna公司而言异常庞大，因为该公司当时仍然处于起步阶段，只能够提供一种新兴的药物研发技术，尤其是这项技术在当时甚至还没有在人体中进行过测试。 在获得第一张巨额支票后，Moderna公司又接连收获了多张巨额支票。该公司宣布，它仅在今年一月份就创造了筹资的新记录——从少数几家投资者手中筹到了5亿美元，从而使该公司筹措到的资金总额达到了10亿美元，成为当今世界上药物研发行业中最有价值的、具有风险投资支持的私有公司。 LabCentral公司的经营者Johannes Fruehauf表示，所有人都在谈论这件事情。LabCentral公司是一家企业孵化器，也是一家共享实验室中心，总部设在繁华的肯德尔广场（Kendall Square，即坎布里奇市的生物技术产业中心）。“人们都会不可避免地谈起这些庞大得令人瞠目的数字。” 投资者们显然是被Moderna公司的技术所吸引而来的，因为该技术的目的是利用化学修饰后的信使RNA（messenger RNA， mRNA）分子来生成机体所需要的任何蛋白质。而赞助商们也愿意花钱购买美誉，成为该公司万众瞩目的共同创立者以及具有超凡魅力的首席执行官，因为这些领导者拥有一个伟大的抱负：在未来十年内将100种药物投入到临床试验中去，用于治疗所有的疾病——从肿瘤到罕见的遗传性疾病。 但是Moderna公司也是一家神秘的公司。作为一家私有企业，它很少向外界透露自己的研究工作。它的学术创始人也只发表了一篇论文，详细描述了Moderna公司的mRNA治疗技术在啮齿类动物中的应用情况。而该公司本身也只是在专利申请过程中透露了mRNA治疗技术的科学细节（包括该技术在非人类灵长类动物中的早期研究工作的一些详细情况）。Moderna公司的这些做法增加了人们的疑虑：该公司专利地位的强度如何？其它以RNA为基础的药物曾经引发了很多问题，Mod-erna公司的mRNA治疗技术是否会重蹈覆辙？此外，一些分析师还想知道该公司是否能够兑现自己的诺言。 任职于德国拉施塔特的RNA治疗学顾问Dirk Haussecker认为他们并没有真正地解决关键问题。Haussecker指出，从目前已经公开披露的记录来看，“我至今仍然没有看到Moderna公司拿出任何成果来让我发出惊叹：‘哇，他们真的具有竞争优势，或是他们真的与众不同、独树一帜。’从科学的观点而言，这看起来不可思议。”但是作为一家企业，Moderna公司还是遥遥领先的。 简单的治疗方法 从字面上来说，mRNA治疗的理念似乎很简单。如果某些患者体内某种蛋白质的产生量不够的话，或者产生一些断裂蛋白的话，那么医生就可以往他们的细胞内注射相应的mRNA，用来编码具有替代作用的蛋白质。这样就可以避免产生与某些基因疗法相类似的健康风险，因为有些基因疗法会对基因组进行永久性的胡乱修改。虽然研究者们已经能够在培养皿中利用生物工程处理后的细胞来产生生长因子、抗体和其它复杂的“生物”药物，但是在大多数情况下，这种技术只能够产生分泌型分子。而以mRNA为基础的治疗方法所产生的蛋白质也能够在细胞内发挥作用。位于马萨诸塞州波士顿市的RA资本管理（RA Capital Management）公司是Moderna公司的最新投资者之一，该公司的管理合伙人Peter Kolchinsky表示，这种通过递送mRNA来进行治疗的方法将会彻底改变整个制药行业对各种疾病的处理方式。 但是mRNA的递送是非常复杂的。科学家在20世纪90年代初期时首次证实，往大鼠和小鼠体内注射的mRNA可以产生蛋白质。但是蛋白质的产量很低，而且这种效应转瞬即逝，因此mRNA似乎不太稳定，不适合作为一种药物。研究者们在多年之后也认识到，经实验合成的mRNA被注射到体内后，容易刺激机体产生免疫攻击，从而启动具有潜在危险性的炎性免疫应答反应。因此，少数几位研究者开始对RNA进行修饰，以便避开机体的防御系统。 Moderna公司的前身就是在Derrick Rossi实验室内开展这类工作的研究团队。Rossi是波斯顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的一位干细胞生物学家，他与自己的博士后Luigi Warren试图利用mRNA诱导细胞进入“多潜能（pluripotent）”状态，从而能够生成各种类型的细胞。为了避免启动炎症反应，研究者们将RNA分子上的一些尿嘧啶和胞嘧啶替换成了假尿嘧啶（pseudouridine）和5-甲基胞嘧啶（5-methylcytidine）。这种替换使得RNA看上去更像细胞自身合成的RNA，因为细菌等入侵者在通常情况下不会对自己的mRNA进行此类化学修饰。 这种方法真的有效！2010年，Rossi与Warren为这种干细胞制作方法申请了专利，随后还对外发表了他们的研究结果。 他们的研究工作引起了Robert Langer与Noubar Afeyan的注意。Langer是一位受人尊重的生物工程学家兼连续创业家，现任职于坎布里奇市的麻省理工学院（Massachusetts Insti-tute of Technology）；而Afeyan是坎布里奇市一家生物技术投资公司——旗舰风险投资公司（Flagship Ventures）的首席执行官。这两人很快就看到了化学修饰后的mRNA的巨大潜能。Afeyan如今是Moderna公司董事会主席；他指出，避开细胞防御系统的想法“突然间变得有趣起来”。 Rossi与Langer引荐了第三位学术创始人——心血管生物学家Kenneth Chien；Chien曾经任职于波士顿的哈佛医学院（Harvard Medical School），现任职于斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）。他们于2010年9月联合创立了Mod-erna公司。Mod-erna这个名字是由Rossi创造出来的，是由“修饰”和“RNA”两个词合并起来的混合词。 但是仍然存在一个问题。Warren等人的文章确实捧红了mRNA治疗法，但是具有讽刺意味的是，他们的文章其实对mRNA治疗法并没有什么实际贡献。此外，RNA修饰甚至还不是由他们首创的。Warren如今担任Stemiotics公司的经营者，该公司位于加利福尼亚州圣地亚哥，主要根据客户的要求，利用修饰过的mRNA来定制干细胞。 他们的灵感来自于费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsyl-vania，UPenn）的Katalin Karikó和Drew Weissman。这两位科学家在当时发表的两篇不太引人注目的文章中指出，如果利用假尿嘧啶和5-甲基胞嘧啶来合成mRNA的话，细胞的防御系统几乎无法探测到这种化学修饰后的mRNA，在体外试验和小鼠试验中均是如此。2005年，这两位科学家开始为这种技术申请专利，以便用于治疗疾病。 困难重重的交易 Karikó与Weissman联合创立了一家名为RNARx的公司，该公司从美国政府的小型企业资助项目中获得了将近90万美元的资金。他们在对小鼠和猴子进行试验后指出，如果定期注射mRNA的话，就能够增加促红细胞生成素（erythropoietin）的生成量，而这种激素可被用来治疗某些类型的贫血。 然而，RNARx公司的研究工作就此戛然而止，部分原因是因为该公司的研究者与宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania， UPenn）之间在知识产权（intel-lectual property， IP）的许可问题上产生了分歧。UPenn大学最终将知识产权许可卖给了总部位于威斯康星州麦迪逊市的Cellscript公司，获得了一笔数目不明的巨款。而Cellscript公司主要利用这些知识产权来推销自己的试剂盒，该试剂盒可以利用化学修饰后的核苷酸来合成mRNA。但是该公司的首席执行官Gary Dahl指出，Cellscript公司也对“mRNA治疗学比较感兴趣”。但是他拒绝讨论其中的具体细节。 Karikó和Weissman所申请的专利对Moderna公司而言是一个巨大的挑战。旗舰风险投资公司在2010年的内部报告中声明，如果科学家们无法找到假尿嘧啶和5-甲基胞嘧啶的替代品的话，“我们公司的技术可能会受到UPenn大学IP许可的限制”。而当年，旗舰风险投资公司正在为尚未成型的Moderna公司提供培育服务。 Moderna公司需要寻找方法来绕开UPenn大学专利的限制，而这个艰巨的任务落在了公司首位雇员——Jason Schrum的身上。Schrum是一位训练有素的核酸生物化学家，他开始对各种不同类型的、化学修饰后的核苷酸进行测试。他从Cellscript公司那里购买RNA表达试剂盒，并且合成了大量的核苷酸类似物，其中一些类似物是由他亲自设计的。 大多数被化学修饰的核苷酸无法胜任mRNA治疗的重任。但是Schrum还是找到了一种，即假尿嘧啶的一种变体——1-甲基假尿嘧啶（1-methylpseudouridine）。这种核苷酸似乎能够达到预期的效果。据Schrum透露，与Karikó和Weissman论文中的mRNA相比，携带有1-甲基假尿嘧啶的mRNA不仅可以产生较高的蛋白质表达水平，而且所引起的炎症反应也较轻。去年，美国专利商标局（Patent and Trademark Office）向Moderna公司授权了多种核苷酸的专利，其中包括1-甲基假尿嘧啶的使用，但是宾夕法尼亚大学也获得了很多相同核苷酸的专利权。 其他一些mRNA治疗公司指出，他们也拥有一些被化学修饰的RNA分子的专利配方，尽管大多数公司都不愿意讨论其中的细节。静默治疗公司（Silence Therapeutics）是一家总部位于伦敦的RNA生物技术公司，该公司的首席执行官Ali Mortazavi表示，mRNA治疗领域中的一切都是悄无声息的。他们真的不知道谁拥有些什么，因此没有人愿意透露自己的任何信息——Mortazavi等人也是一样的。 Karikó如今就职于BioNTech公司——一家总部位于德国美因茨的mRNA治疗公司。他指出，已有早期“征象表明，人们在（mRNA治疗领域中）知识产权许可的问题上将会爆发一场激战”，而且这种情况不仅仅存在于美国。去年，欧洲专利局（European Patent Office）收到了两封匿名信件，对Karikó和Weissman申请的化学修饰性mRNA专利的有效性提出了质疑；美国专利商标局在2012年时就向Karikó和Weissman授予了专利，但是欧盟对他们的专利申请仍然未作出决定。 在知识产权问题上的不确定性显然并没有吓退Moderna公司的投资者们。Kolchinsky指出，专利纠纷是很痛苦的，而且代价非常高昂，但是他们最终还是会把这些纠纷解决掉。他说：“在此方面有所突破的公司通常都拥有大量的资源，可以避开一些毫无根据的说法，而且也可以以合理的条件来转让一些合法的事物。” Moderna公司也有足够的时间来应对这一问题。该公司拥有充裕的现金——据估计，他们在银行里存放了9亿美元，因此Moderna公司能够与制药行业的合作伙伴继续签约，而且投入到科研中的资金总量将远远超过自己的竞争对手。Moderna公司仅在今年就计划在mRNA药物的研发上花费1.5亿至1.8亿美元——远远超过了其它mRNA药物制造商。 Fruehauf说：“他们已经营造了一种势不可挡的氛围。”“这是一个很好的策略。” 首席资金筹集人 Moderna公司之所以发展得如此迅猛，可以归功于一个人：首席执行官Stéphane Bancel。曾经在2012年之前效力于Moderna公司的研究员Justin Quinn说：“他是一位非常棒的销售员。” Bancel在2011年7月份时加盟Moderna公司，之前他曾经在法国Marcy-l’étoile的bioMérieux诊断技术公司中担任了五年的主管。Afeyan已经多次试图招聘Bancel去经营旗舰风险投资公司创建的其他公司，但是Bancel对大多数项目都不太感兴趣，因为这些新创公司的经营范围主要集中在某疾病治疗领域中的一种主打药物。 而Moderna公司就与众不同：它对外承诺要彻底改变制药行业的现状。Bancel是一位能言善道的企业家，喜欢时尚修身的服装。他指出，对于像他这样的人而言，“如果一家新创企业极具潜力成就一番大事业的话，那么它就值得我们用自己的职业生涯来冒险，哪怕工资大幅度削减也无所谓。” Bancel很快就开始着手筹集资金，并且获得了巨大的成功，但是有人却对他的筹款策略提出了质疑。该公司一位要求匿名的前任研究员认为，Bancel利用他的个人魅力和人际关系，以及公司共同创始人的影响力来说服投资者和合作者，使他们相信Moderna公司平台的独特性，与此同时还掩盖了该公司在知识产权问题上可能存在的所有漏洞。这位前任员工说：“他做了大量杰出的工作，去说服人们把钱投给该公司，用于研发那种不完全属于该公司的技术。” 对此，Bancel回应道，Moderna公司的投资者在填写支票之前，当然会尽职尽责地对Moderna公司进行调查：“公司（比这位前任员工所认为的）要有经验得多。” 他与Moderna公司的其他主管们也承认Karikó、Weissman和其他科学家做出的重大贡献。但是Tony de Fougerolles却认为，这些早期研究工作在很大程度上属于学术范畴，而Moderna公司则是从制药行业的角度来开展此类研究。Fougerolles曾经是Moderna公司的首席科学家，如今在比利时根特的Ablynx公司中负责研究工作。此外，Bancel还指出，Moderna公司的技术如今已经取得了很大的进展，与公司最初申请的专利已经“毫不相干了”。他说：“Moderna公司在刚开始时还只是第1.0代，现在我们已经升级到第6.0代啦！”例如，Moderna公司的mRNA治疗技术不再依赖于mRNA上的1-甲基假尿嘧啶了。 被修饰的核苷酸的化学作用只是mRNA药物研制工作的一部分而已。另一个至关重要的方面是要想办法如何使mRNA进入到机体特定的细胞和组织之中。这一问题也是持续困扰RNA干扰治疗学相关领域的一大挑战。RNA干扰治疗法早在十多年前就已经出现了，但是至今几乎没有在临床上取得过成功。目前已经有很多药物开发商致力于研究如何在mRNA治疗方法中使用以纳米颗粒为基础的给药方式，而总部位于圣地亚哥的Arcturus Therapeutics公司就是其中一家。该公司的总裁兼首席执行官Joseph Payne表示，信使RNA治疗方法的关键在于给药。Haussecker补充道：“这才是真正的限速环节。” Bancel指出，Moderna公司目前正在依靠内部研究团队以及与其他公司的合作关系，深入探索mRNA药物的一些给药技术——尽管他不会透露有关该公司研究方法的任何细节。他说：“当人们在未来的18个月内看到我们的专利时，就会明白我们现在的研究进程了。”他补充道，即便到了那个时候，那些给药方法甚至可能也会过时了。 “野兽”机器人 设在坎布里奇市的Moderna公司总部被布置得井井有条，配备有能用金钱买得到的最好的实验室。在三层楼高的实验室中央放置了一组机器人，它们每天能够生产出50多种治疗性mRNA，以便在非人类灵长类动物中进行测试——Bancel将这组机器人称为“野兽”。Moderna公司也计划在今年晚些时候运行另一套设备，用于生产人类可用的mRNA。 这些资源使得Moderna公司开展了50多个药物研发项目，大多数项目是由公司外部的、已结成合作关系的制药公司完成的，但是也有一部分项目在三家全资子公司内完成：Onkaido公司、Valera公司和Elpidera公司；这三家子公司分别专注于肿瘤学、传染病和和罕见疾病的药物研发与生产。Bancel指出，Valera公司研发的mRNA药物将最先进入临床实践，用于治疗一种尚未被公开的传染病。他说：“到2016年年底时，我们将对目前所有的疾病治疗领域进行临床试验。” 但是谁也无法保证mRNA药物就一定会在临床上取得成功。曾经与Moderna公司合作过的生物技术独立咨询顾问James McSwiggen表示，它（即mRNA治疗方法）可能就像之前的技术一样。其它以RNA为基础的药物——例如反义治疗法（antisense therapy）、RNA干扰以及最新出现的微小RNA（microRNA）——都曾经在制药行业中经历过繁荣时期。然而这些治疗方法在经历繁荣之后，通常都需要花费数年来设法解决现实中的科学问题，最终才能够开始显露出它们在临床上真正的应用前景。McSwiggen怀疑（mRNA治疗方法）也会出现同样的情况。如果有公司能够经受得住这种繁荣-萧条的痛苦的话，那么McSwiggen觉得Moderna公司应该可以做得到，因为他们已经筹集了数量庞大的资金。 而其他mRNA治疗公司也坚持不懈，纷纷在体型较大的动物身上进行实验，获得了一些极具前景的研究数据。德国CureVac公司在2000年时从图宾根大学（University of Tübingen）分离出来。该公司发现，其实并不需要对mRNA的核苷酸进行修饰，只需要选择具有最优序列的mRNA分子，就能够使注射进去的mRNA分子顺利地避开猪和猴子的免疫防御系统。到目前为止，CureVac公司已经与一些大型制药公司达成了合作协议，供股大约2.2亿美元，其中包括今年3月份由比尔与梅林达？盖茨基金会（Bill & Melinda Gates Foundation）担保的5200万美元。 总部位于都柏林的Shire公司专门从事罕见疾病治疗方法的研发，该公司与德国普拉内格的Ethris公司合作，成功地将mRNA药物靶向性地输送到囊性纤维变性的猪模型的肺内。Shire公司MRNA治疗方法研发部的负责人Michael Heartlein说：“对于一个（类似于mRNA药物的）宏伟想法而言，我觉得我们还有足够的空间，让不同的参与者去尝试不同的技术。” 但是Bancel所追求的目标是让Moderna公司快速发展成大型企业，使得竞争者没有机会赶超。他说：“我们希望能够成为这样一家公司：当你在五年后想要合成一种mRNA药物的话，你就会拿起电话，直接打给Moderna公司。”“试想一下：如果你将要往mRNA药物中投入5000万或1亿美元的话，你是希望将这笔钱投到自己的团队中，然后开始奋斗四年，惹出所有的IP纠纷？还是希望把钱堆积在其他公司的9亿美元之上呢？” 至于反对派和批评家，Bancel说：“我能够理解他们的不开心。我能够理解他们的嫉妒心。我能够理解他们的所有情绪。这就是生活！”

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