崔云龙：攀登微生态药品领域高峰

来源：人民网-山东频道   发布者：张荐辕   日期：2015-02-10  

2015年1月22日，在山东省科技奖励大会上，青岛东海药业“系列微生态新药产业化技术开发及应用”项目成果荣获2014年度山东省科技进步奖一等奖，成为2014年山东省科学技术奖一等奖获得者中的唯一一个药品类科技项目，东海药业也成为本次山东省科学技术奖一等奖获得者中的唯一一家药企。获奖项目成果分别为：酪酸梭菌制剂（宝乐安——酪酸梭菌活菌散、常立宁——酪酸梭菌活菌片、阿泰宁——酪酸梭菌活菌胶囊）和凝结芽孢杆菌制剂：爽舒宝——凝结芽孢杆菌活菌片。获奖项目成果的带头的人，是东海药业的创始人，享受国务院特殊津贴的留日归国专家崔云龙董事长。 放弃优厚待遇 立志报效祖国 1985年，年轻的大学教师崔云龙考取了公费赴日留学的资格，进入名古屋大学深造。 据崔云龙回忆：“去日本之前，听说在日本的药店里买不到抗生素，应从国内带一点过去。对此，出国之前感到十分不解，日本这么发达，还能不卖抗生素？到了日本后才了解到，日本从上世纪70年代就开始严格限制抗菌药的使用了。对于IBS、慢性腹泻等肠道疾病的治疗不是使用抗菌药，而是给开一些活菌制剂，在药店里也能买到，这引发了我对活菌制剂的兴趣。后来，经过进一步的学习和了解，认识到抗菌药对人体微生态平衡的破坏作用及活菌制剂对健康的重要意义。” 受到震撼的崔云龙暗下决心：一定要开发出能替代抗生素，让中国人告别肠病及并发症威胁的高科技微生态药品，解除肠炎腹泻患者的痛苦，为人类肠道健康带来福音…… 为了兑现承诺，1990年，崔云龙毅然放弃日本月薪35万日元（折合人民币2万多元）的优厚待遇，作为家中长子的他，本可以留在日本，用优厚的收入资助家里面度过些许困难，帮助家里改善生活条件，甚至会做的更多……但是崔云龙还是回国了，尽管每月工资70元。 走上创研长路 造福国民健康 1997年，崔云龙辞去公职，决定走一条别人没走过的路——微生态制剂创研，作为一名科学家，他深知科研之路的艰辛和充满未知，成功了，皆大欢喜，造福民众；失败了，将变的一无所有、遍体鳞伤。但是崔云龙并没有因此退缩，为了留学日本时造福国民肠道健康的初心、报效祖国培养的忠心，他带领跟他一样有报国之志的留学归国人员成立了“微生态制剂科研课题组”，在北京市某中学租了十几间房子，冒着倾家荡产的巨大风险和众多亲朋好友的不理解，开始了漫长艰辛的科研攻关之路。 崔云龙带领的科研团队在1997年开始微生态制剂创研时，国内市场上已经有一些微生态活菌制品。有的保健品曾占领了很大的市场份额，却像冰山一样在顷刻间消融，根本原因就是菌种落后，质量不稳定。因为肠道有益菌有“三怕”：怕水、怕氧、怕胃酸，很难在液态下保存其活性，所以国际上从未生产过水剂（口服液）微生态药品。卫生部也有文件规定：“不提倡以液态形式生产益生菌类保健食品活菌产品。”而需要低温保存的品种在流通环节又缺少竞争力。 于是，崔云龙团队的科研方向就定位在：筛选开发具有自主知识产权，可在常温下长期保存的新菌种，疗效要达到国际先进水平，菌种要优于国际同类产品。 据跟随崔云龙创业的科研人员讲，开始时，创研条件异常艰苦，灭菌用的高压锅，同是科研人员煮饭的锅，每天工作十几个小时，为跟进试验结果，通宵加班也是家常便饭。从第一篇文稿、第一个实验起，课题组付出了艰辛的劳动和大量的心血，到产品试制成功，单是各种科研资料就重达数千公斤，装满了几十个一人多高的双层大铁柜。当时，国家科技部先后将“863计划”微生态领域里全部四个课题和两个中小企业创新基金项目都交给了这个“海归团队”。到2004年，课题组不但圆满完成了科研任务，而且还完成了我国首个微生态产业高新技术工程项目的建设。 科技界有一句名言：“科学家要能耐得住寂寞。”在整个新药研制过程中，崔云龙团队付出了常人难以想象的艰辛。曾经枯燥机械的反复试验过程，漫长而艰辛的科研道路，都是鲜为人知的。 发现“酪酸菌” 打破日本垄断 “我们发现了东海‘酪酸菌’，为中国人争了光。”十几年过去了，现在提起东海“酪酸菌”的研制过程，崔云龙仍然非常激动，“多年以来，美国为了打破日本在这一领域的垄断，投入十几亿美元，并列入美国27项优先发展的战略计划中的重点。” 东海“酪酸菌”的研制包含了太多艰辛，其中最难的是菌种筛选。光是为了寻找到具有自主知识产权的优质菌种，崔云龙和他的同事们兵分几路走进偏远山岭荒野采集了2000多份样品，经过定向分离、鉴定，从中分离获得了酪酸梭菌10株，几经比较，最后选用了酪酸梭菌CGMCC313-1菌株，因为它由青岛东海药业首先提取成功，学术界给它起了一个名字——东海“酪酸菌”。 因为酪酸梭菌极其娇嫩，能否实现产业化，高产率发酵工艺成为关键技术。选择什么样的培养基、PH值、温度、湿度、时间、光线、有氧还是无氧？如果厌氧的酪酸梭菌产出的芽孢达不到一定数量，就失去了应用价值。又是1000多个日日夜夜，他们运用自主研发的发酵工艺，使得每毫升含菌量达到１亿个，芽孢比例达到90％以上。这是目前可查到的国际专利数据的100倍。活菌对外界条件非常敏感，把菌粉制成各种剂型也大不易。他们把国内外能找到的原辅料都买来，一共有八九百种，逐一试用，寻找对生物活性没有影响、有利于长期保存的配方……这是一个非常繁琐、枯燥而又漫长的过程。 获得科研成功 大财团抛“绣球” 药效试验是科研成果验证的重要环节，崔云龙和他的伙伴们自己建了动物房养小鼠，饲料、垫料都是科研人员自己采购，工作起来就没有休息日。他们建立小鼠腹泻动物模型，每小时给小鼠换一次垫纸，需要通宵观察记录排泄物的数量、形态和小鼠的生命体征，又脏又累。药效试验证明，酪酸梭菌对小鼠的试验性腹泻有效率90％以上。 毒理安全性试验，是用正常剂量的15～30倍长期喂养小鼠，最多时用正常剂量的2250倍给小鼠当饭吃，没发生任何不良反应，脏器病理切片正常，而且皮毛光滑，体重增加，打破了“是药三分毒”的传统观念。 测试胃酸通过率，是放在人工胃酸中浸泡一定时间后测试成活率。经和乳酸菌、双歧杆菌对照，同等条件下，酪酸梭菌芽孢成活90％以上，后两种菌的成活率仅有1％。301总院的临床研究结果进一步证实了疗效超过日本产品。 系列微生态项目引起国际大型制药公司的关注。新药成果成败的关键是优秀菌株的突破：能否分离获得遗传稳定、生长旺盛、代谢产物多得高效药用菌株，直接关系到活菌药物能否创研成功。崔云龙创研团队的菌种组历时4年对从山东、河北收集的2000余个样品，进行了细致的定向分离、鉴定，从中分离获得了酪酸梭菌10株，凝结芽孢杆菌6株，然后对这些菌株进一步进行了全面的菌种特性、发酵性状、产酸量、药效等研究，结果证实酪酸梭菌CGMCC0313-1和凝结芽孢杆菌TBC169菌株的生长性状良好，对有害菌的拮抗性好，毒性试验安全，动物试验的药效高，且CGMCC0313-1菌株的酪酸产率高，达到40mmol/L，而一般菌株只有5-10 mmol/L，最终被确定为目标开发菌株。中检所分别于1998年、2001年对这二株菌进行了全面的鉴定，结果证实这两株菌株完全符合药用益生菌菌种的要求。这是由中检所鉴定出具的我国首份药用酪酸梭菌菌株、凝结芽孢杆菌菌株的鉴定合格报告。 此后，创研团队经过进一步的深入研究，不但获得了这两株菌的7项中国发明专利授权，还获得了2项美国新药发明专利授权。国际学术界对中国刮目相看，一些大财团纷纷抛出“绣球”，一家中美合资企业竟然出价5000万元购买崔云龙的专利。然而崔云龙不为所动，一个更大的计划在他心中勾勒——产业报国。葛兰素史克和诺维信等国际大型制药公司，纷纷前来洽谈合作。葛兰素史克前来洽谈的负责人，跟崔云龙说：我们想收购你的公司，出的价钱是你公司评估值的两倍，如果到时候你不满意，我们还可以再商讨。当时，东海药业的评估值大概两个多亿，对方出到5个亿，甚至更多，崔云龙毅然的拒绝了，他要把这项技术牢牢的握在中国人手里，因为它是属于中国人的。 勾画宏伟蓝图 打造品牌基地 时间回放到2003年春，“非典”肆虐着中国大地。原胶南新上任的市委领导得知崔云龙团队研究出的居于国际前沿水平的微生态新药正在为产业化基地选址时，立即派人前往北京联系，详细介绍了临港产业园的发展规划，可提供的土地、资金、税收等配套支持政策。出生于青岛平度的山东汉子崔云龙了解了情况后，有感于地方政府的热诚和青岛西海岸的发展潜力，决定放弃北京和深圳的邀请，带着浓浓的家乡情节，回故乡创业。 2003年5月，“非典”肆虐的非常时期，崔云龙开着一辆白色的丰田商务车，经过层层排查，不顾“非典”所带来的困难，他怀揣着4个国家新药证书6项国家专利技术，从北京赶回青岛。他和同伴们就被隔离了15天。利用这15天，崔云龙和他的创业团队完成了公司设立初期的所有文件，完成了公司短期、中期、远期发展规划，勾画了“打好基础，超常规发展，打造中国乃至世界益生菌第一品牌”的宏伟蓝图。 2003年8月8日公司注册，10月26日，基建工程在临港产业区的一片滩涂上开工了，2004年 9月6日，投资1.2亿元、建筑面积1.2万平方米的一期工程建成，11月20日，青岛市微生态工程技术研究中心授牌暨国家系列微生态药品示范工程剪彩、二期工程开工仪式举行，东海药业成为我国最大的微生态药品生产基地。2005年2月和5月，东海药业四个产品先后通过国家药品监督管理局GMP认证。从公司成立到产品上市，仅用了18个月。 抢占新药高地 摸着石头过河 目前，我国的科技成果转化率还很低，因为实现产业化的过程比创研更艰难、涉及的面更广、问题更多，尤其对于科研人员来讲，挑战更大；加上风险投资机制不健全，很多成果在转化的过程中就夭折了。而东海药业凭借中国微生态独家技术，在一片空地上拔地而起，没有先例可以参照，一切都充满陌生和未知，一切工作都是摸着石头过河。看似光鲜、华丽的产业化蜕变，背后的艰辛和曲折，只有经历过的人才懂得…… 回忆起2004年6月的一个晚上，东海的老员工还记忆犹新，那些天大规模发酵总是不正常，当工人们都下班后，崔云龙董事长冒着大雨只身走进车间继续工作，就像一位初为人母的妈妈彻夜不眠的观察、照料发烧的孩子一般专注和用情，他一边观察菌种发酵情况，一边一笔笔的记录菌种生长进程图…… 经过两个多月的日夜煎熬，东海药业终于攻克了大规模发酵这一技术，成了世界上第二家掌握酪酸菌生产技术的企业，且产率超过国外的100倍。为大规模产业化奠定了技术基础。 新药进行临床试验时需要进行“随机双盲双模拟平行对照”，选什么样的药物做对照？考验着崔云龙的胆识和信心。如果拿国产药做对照，保险系数高，肯定能拿到新药证书，但是无法撼动日本产品在国内市场的优势地位。如果用自己实验室里生产的样品和领先世界的日本产品做对照，风险巨大，如果临床对照的试验结果不及日本产品，前期数年间所有的努力就彻底付之东流。 为了能抢占微生态领域的制高点，打造世界级品牌，崔云龙和他的团队决心“挑战紫禁之巅”！ 虽然对自己的“孩子”充满信心，那些日子，崔云龙等人的心也还是悬在嗓子眼儿。临床试验是2001年3月至7月在解放军总医院等三家权威医院进行的。“双盲双模拟”方式就是一组病人服用阿泰宁胶囊和模拟日本产品，另一组病人服用日本产品和模拟阿泰宁胶囊，真药和模拟药外观完全相同，连医生都不知道哪个病人实际上用的是哪种药。崔云龙等人就随时关注追踪每一位病人。试验进行到一半时，看到每一个病人的情况都很好，他们才放心。 解放军总医院牵头开展的多中心双盲临床研究结果表明，东海药业新药治疗慢性腹泻的总有效率为100%，而日本产品总有效率为86%，这标志着东海药业的新药达到了国际领先水平，是中国人用药史上的一个里程碑。 2005年2月3日和5月18日，两个菌种、四个中国独家、国际领先的微生态药品宝乐安、阿泰宁、常立宁、爽舒宝先后通过GMP认证，产品全部上市。2005年4月6日，在北京中国科技会堂举行的上市新闻发布会吸引了新华社、人民日报社、中央电视台等30余家主流媒体的高度关注，新华社刊发的《我国微生态药物研究世界领先》的消息远播海内外。科技部、国家药品监督管理局的领导也到会祝贺。原中国微生态学会主席熊德鑫教授，临床专家中国医药统计学会原会长汤旦林教授，临床专家北京301医院消化科主任程留芳教授等著名专家，高度评价了东海药业挑战日本优势品牌，创研出领先世界微生态新药的举措。 北京新闻发布会的召开，也标志着东海药业——中国最大的微生态药品产业基地初步建成。 后期，经济南军区总医院的江学良教授等进一步的临床研究表明，阿泰宁与美沙拉嗪联用治疗溃结，较单用美沙拉嗪，能显著提高缓解率和黏膜修复水平，并将复发率降低了3.5倍。经解放总医院第一附属医院研究表明，阿泰宁治疗腹泻型肠易激综合征的总有效率为100%。阿泰宁较之传统的中西药、抗生素，对慢性腹泻、腹泻型肠易激综合征、溃疡性结肠炎等顽疾具有良好疗效的机理是,不仅解决了传统药物只能单纯消炎、杀菌，不能恢复肠内菌群平衡，消除复发诱因的问题，还能大量分泌肠黏膜再生修复所需要的最重要的营养物质酪酸，起到快速营养修复肠黏膜的作用。 就是这支研发团队，在艰苦的创研条件下，却依靠坚实的技术基础，知难而上、自强不息的创业精神，创研出了9个生物新药，其中一类新药3个，二类新药2个，三类新药1个，四类新药3个，主持完成的常立宁、阿泰宁、宝乐安、爽舒宝新药研发项目不但取得了新药证书，而且填补了国内空白，替代了日本进口药品。盲法临床对照试验效果证实，疗效超过了日本同类产品，而价格仅为进口产品的1/16。所领导的研发团队在微生态药品研究领域达到国际先进水平，为我国微生态新药的研究开发以及产业化赶超世界先进水平起到了巨大的促进和推动作用。 “传道”新科知识 扬起产业风帆 微生态药品和人体微生态，一种从未听说过的药品，一门新兴学科。如何才能让医生认同？如何让让患者服用？“必须给医生普及微生态知识。”于是，崔云龙拖上拉杆箱，开始了普及微生态知识的新征程。“不开满100场学术推广会，决不回家。”4个多月的时间里，嗓子讲哑了、感冒发烧了、脚扭伤了，都未能让他停下讲课的脚步，他纵横奔波8万里，讲课110多场，培训医生6000余人，人数最多的一场培训会有1000余名医生，最少的时候只有一名乡村医生。有时一天要早中晚讲三场，有时上午还在广东讲课，晚上就站在了上海的讲台上。为了节省时间，多数时候，都是晚上乘长途汽车赶路，白天讲课。为了不耽误培训时间，而不得不一讲完课，就奔向汽车站或火车站，在车上啃个面包或吃包方便面，一颠簸就是一天。 功夫不负有心人。崔云龙凭借雄厚的微生态知识，十余年的一线创研阅历、十余年大学老师的授课历练，以及每堂课都要依据被培训医院的级别与医生的情况进行课件调整的认真细致， “传道”普及微生态知识活动获得了巨大的成功。 崔云龙回忆说，万事开头难，开始并不是一帆风顺。刚开始的时候各省代理商朋友们，对学术推广并不认同，对我的培训授课水平持怀疑态度，认为学术推广是一件出力不讨好的事情。所以，大家并不积极。在客服科的反复沟通下，广东省代同意尝试一下，并声称只给一场试讲的机会，成功就继续做，若不成功，就此打住。 广东的第一堂课被选在了广东省最西北角与湖南接壤的韶关第一人民医院。这里是广东省经济最落后的地区。省代意图很明显，如果在这里有效果，其它地区肯定没问题。并且在试讲前，还有一道坎，那就是主管业务的司徒副院长，要先见面谈一谈，感觉行，才让讲，若司徒副院长感觉不行，这第一关通不过，也不能讲了。 但令代理商没有想到的是崔总与司徒副院长一见如故，经过一个小时的沟通，司徒副院长认为微生态知识确实有助于全面提高医生的诊疗水平，应大力普及推广。故，不仅同意开展“肠菌群失调与湿疹、肠病等及如何选用益生菌制剂进行治疗”的培训，还主动要亲自主持此次培训会，这也是司徒副院长为厂家主持过的唯一一次产品培训会。 在司徒副院长的支持和帮助下，经过一天的讲座通知宣传后，当晚的培训讲座大获成功，共来了150余名医生，人数远远超过了预期和会场只能坐80人的容纳力，除了有30多名医生站着听了一个小时的讲座外，还有40余名医生进不了会场。多数医生是第一次听微生态的课，感觉开阔了视野，不仅了解了小儿黄疸、湿疹等疾病的高发与肠道菌群失调密切相关的新知识，也第一次明白了中西药、抗生素等，对慢性腹泻、腹泻型肠易激综合征、溃疡性结肠炎等顽疾治标不治本，反复复发的原因，以及阿泰宁具有良好疗效的机理是,不仅解决了传统药物只能单纯消炎、杀菌，不能恢复肠内菌群平衡，消除复发诱因的问题，还能大量分泌肠黏膜再生修复所需要的最重要的营养物质酪酸，起到快速营养修复肠黏膜的作用等等。鉴于良好的评价和反响，当晚未能进入会场的40余名医生坚决要求再讲一次，结果，第二次授课培训时来的不是40余人，而是80余人。自此，在广东省一鼓作气大大小小举行了30余场学术讲座，培训医生2000余名。 随着推广，崔云龙的名气被越来越大，会经常被各个学会邀请去演讲培训。2009年，上海市召开消化医师协会成立大会，崔总应邀前往做“肠道菌群失调与消化疾病”的大会报告。我国消化学会原主委，当时的名誉主委萧树东教授在总结发言时，激动地说：“2009年我有两件最高兴的事情，一是消化医师协会上海分会成立了，二是听了崔教授的报告，给我打开了一扇新的窗户。”已故去的《消化学杂志》主编许国铭教授等也纷纷给予了高度评价。也因此报告，崔总与萧教授及上海的消化专家建立起了深厚的友谊。 这位曾经在1992年就被山东省教委授予全省7名学科带头人的优秀青年教师，在下海创业的十七年后，又站在了讲台上，这次赢得的不是学生们的欢呼，而是专家、泰斗们的高度赞赏和认同。在崔云龙的的带动下，后又有李洪福、陈少然等多名学术推广人员，奔赴全国各地，进行了数千场次的学术推广培训。 通过自身上百场的讲课培训，崔云龙感到，广大医生太渴望学习微生态知识了，可一个人的力量太渺小了，听课的受众太少了。要加快推广，应想其他办法。为此，经过反复思考，崔总决定投资组织拍摄微生态科教片和撰写微生态书籍，加速推广普及。得知这一想法的萧教授、康白教授（我国原微生态学会主任委员）、杨锡强教授（我国知名儿科专家）等专家认为非常有必要，都大力赞成和支持。有了专家们的赞成和支持，崔云龙立即动手，经过数年的努力，先后组织拍摄了世界首张微生态学科教片《现代微生态学的基础与应用——益生菌制剂治疗菌群失调与相关疾病的研究进展》消化科专辑和儿科专辑，主编了世界首本酪酸梭菌专著《酪酸梭菌——肠道健康的卫士》和世界首本儿科微生态学基础读物《现代儿科微生态学的基础与应用——现代健康育儿须知》，以及《慢性腹泻的革命》《便秘的革命》等微生态学著作，获得了广大专家、医生及患者的好评，对普及推广微生态知识，提高广大医生的诊疗水平和患者的保健意识，起到了良好的教育、宣传作用，推进了微生态学科的发展。。 市场推广与科研、产业化表面上有天壤之别，但是作为科学家出身的崔云龙，还是把推广做成功了。随着不余遗力的大力推广、普及，专家、医生们的逐渐了解、认同，患者们的逐渐认可，伴随着微生态学科的快速发展，市场也逐渐有了起色，从最初的月销不足万盒，到月销10万盒、百万盒。崔云龙感慨的总结道：创研、产业化、市场，虽区别很大，但成功的规律是一样的，只要用心思考、全力以赴，都会成功。 建设最大基地 引领一个行业 东海药业是国家发改委支持建设的我国首个也是到目前为止唯一一个国家微生态药品产业化基地，是青岛市微生态工程技术研究中心所在地，中国最大的微生态药品生产基地。中国微生态领域，无论是技术水平、专利还是产能、研发实力方面，东海药业雄踞高峰。 1、国内微生态产品，1/3是东海药业研制开发。 国产微生态药品共计18个，其中6个是青岛东海药业创研团队开发的（其中国家一类新药2个、二类新药1个），占了1/3。此次获奖的只是其中的4个，该企业主持制定了微生态药品国家标准6个，拥有通过新版GMP认证的微生态药品生产车间3个，已成为国内乃至国际微生态制药创研的领军企业。 2、项目成果填补国内空白，达到国际领先水平。 2012年10月，在山东省科技厅组织的成果鉴定会上，鉴定委员会专家一致评价：东海药业“系列微生态新药产业化技术开发及应用”项目成果填补了国内空白，达到了国际领先水平。 3、承担完成了4项国家863计划，产业化率100%。 青岛东海药业是我国首个微生态药品863计划承担单位，迄今已主持完成了4项微生态的863计划，且全部实现了产业化，是我国863科技成果转化的典范。截至目前，国家微生态领域的863计划，全部由东海药业承担，2014年东海药业牵头国内7家单位主持承担的第5个微生态863项目正在顺利推进中。

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