从实验室到临床困难重重 干细胞治疗现状喜忧参半

来源：中国医药报   发布者：王楠   日期：2015-01-05  

“干细胞能治白血病”“干细胞能治糖尿病”……近年来，随着干细胞技术的飞速发展，干细胞似乎被套上了“包治百病”的光环。近日，在中国科学报社举办的首期干细胞媒体沙龙上，国内干细胞研究与临床专家强调，干细胞的应用代表着未来医学发展的一个方向，蕴含着治疗多种疑难杂症的希望，然而干细胞从实验室到临床并非一路顺畅，而是面临各种困局，其中既有公众对于干细胞认识的匮乏，也有干细胞非法治疗乱象的不绝；既有干细胞技术发展本身的未解难题，也有国家立法规范上的模糊不明。 脐带血干细胞：并非万能 中国医学科学院血液学研究所、国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝教授介绍，干细胞是一类保持未分化状态、具有高度自我更新和多项分化潜能的细胞，是机体所有功能细胞的“祖宗细胞”，在人体的发育及发育成熟后组织器官的维护中作用重大。 造血干细胞是发现最早且使用历史最长的干细胞，其来源广泛，包括骨髓、外周血、脐带血等。其中，脐带血是胎儿娩出、脐带结扎并离断后残留在脐带中的血液，过去曾被人类当作医疗垃圾丢弃，如今则被证实含有丰富的造血干细胞，其比例远远高于成人骨髓及外周血，可以替代骨髓进行造血干细胞移植，用来治疗白血病等多种疾病。于是，保存脐带血被认为是上天给予的“厚礼”，成了许多孩子父母为日后“以防万一”的选择。 然而，脐带血并非万能，“存了脐带血可救一家几代人”只是美好的童话。今年4月份《上海商报》报道，一位上海脐血库储户的宝宝8个月时诊断为白血病，家长希望用当时储存的脐带血治疗时，却被医生告知不能使用自体脐带血，只能进行异体移植。据专家解释，1岁以内幼儿患白血病，一般会推测是先天性的，在这种情况下，一般不主张使用自体脐带血干细胞。 对此，中国医学科学院血液学研究所儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡教授指出，如果患儿所患的疾病是先天性的，其脐带血本身就存在问题，将无法使用；如果是后天所患疾病，自体脐带血造血干细胞移植可为治疗提供选择。任何治疗手段都有一定的局限性，并非百分之百的有效，都具有一定的适应证，“包治百病哪个也不治”。韩忠朝也表示，一般这时医生不会以自存脐带血作为治疗首选，而是采用外周血、父母骨髓来源的干细胞进行移植治疗。 除了先天性遗传原因外，韩忠朝强调，脐带血不能广泛使用更为重要的原因在于，脐带血中造血干细胞的数量太少，仅能满足体重在30千克以下的孩子使用，超过30千克的治疗效果较差。韩忠朝解释说，一个小孩出生时只有80~100毫升的脐带血，其中的造血干细胞的数量级也就106，这一数量限制了它的应用，对于成人而言这是远远不够的。因此目前只适用于孩子和一些特定疾病，如白血病、再障以及免疫缺陷疾病的治疗。“储存脐带血干细胞最终为己所用的很少，更多的是使用公共库中的造血干细胞。”韩忠朝说。 那么，现有的干细胞技术能否扩增脐带血干细胞，解决用量的不足呢？韩忠朝和竺晓凡表示，在理论上，脐带血造血干细胞的数量能够通过人工技术实现扩增，但既要保证干细胞数量增加又不分化成功能细胞的难度较大，因此，目前尚未见报道有成功、稳定的干细胞扩增技术。 间充质干细胞：相对成熟 “间充质干细胞是继造血干细胞之后又一类在世界范围内广泛临床试验的干细胞。”韩忠朝介绍，间充质干细胞系一类多能干细胞，早期主要是从骨髓中得到，因此叫骨髓间充质干细胞；后来发现，几乎在所有的组织都可以获得间充质干细胞。 谈及间充质干细胞的功能，韩忠朝介绍：一是组织分化，可用于创作修复、发育不全症、组织退行性疾病和抗衰老等；二是造血支持，可用于血液病（再障、白血病、血小板减少症）；三是免疫调控，可用于移植物抗宿主病（GVHD）、自身免疫性疾病、重度炎症、糖尿病等；四是促血管新生，可用于心、脑及下肢血管性疾病和糖尿病并发症等。 解放军307医院全军造血干细胞移植中心主任陈虎教授也告诉记者，间充质干细胞的主要功能之一就是具有多向分化的能力，在体外可以诱导成脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞、心肌细胞、神经细胞等。如果身体有创伤，即可使用间充质干细胞分化的细胞来修复组织器官。这种组织修复的作用主要体现在三个方面：一是细胞替代作用，间充质干细胞可以诱导成很多组织细胞来实现修复替代；二是旁分泌作用，间充质干细胞可以分泌很多的细胞因子来参与修复；三是免疫调节作用，间充质干细胞可以抑制排斥反应。 目前，我国在间充质干细胞领域的整体研究水平紧随美国之后。韩忠朝介绍，截至今年9月18日，据美国国家图书馆和美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验网站数据显示，全球间充质干细胞论文总数为30965篇，美国和我国分别占6709篇和5489篇。其中，脂肪间充质干细胞论文总数为2894篇，美国和我国分别占524篇和308篇；骨髓间充质干细胞论文总数为12108篇，美国和我国分别占2275篇和2868篇；注册登记的间充质干细胞临床试验项目总数为423项，美国83项，我国84项。 GVHD是在异体移植过程中出现的排斥反应，如果属重度反应，患者会在30天内死亡。“我们发现间充质干细胞能够诱导免疫耐受，即可以减轻排斥反应。”陈虎说。随后他又谈到，我们在全世界范围内首个用供者的脐带间充质干细胞和造血干细胞联合移植，结果使急性GVHD从53.3%降到11.1%，慢性GVHD从28.6%降到14.3%。该论文也获得了中国百篇最具国际影响的学术论文。 陈虎表示，目前间充质干细胞的适应证已经达到130种，也就是说，130种既往药物治疗无效或者效果很小的疾病，有望通过间充质干细胞来进行治疗。竺晓凡也补充，在儿科多种疾病，包括炎症、肿瘤、自身免疫性疾病中，间充质干细胞都发挥着重要作用。加拿大已经批准使用间充质干细胞作为抗GVHD新药的研发，临床试验也显示出非常有希望的结果。但是竺晓凡提醒，作为疾病的常规治疗，还需要规范化、大样本的临床试验来支持间充质干细胞能使患者获益的结论。 围产期干细胞：期盼产品 人和动物怀孕后伴随胎儿发育产生的胎盘、脐带、脐血等围产期组织中的干细胞，统称为围产期干细胞，包括胚胎干细胞样的亚全能干细胞、间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、上皮干细胞、血管干细胞等，堪称干细胞的天然宝库。韩忠朝列数其优点：采集方便，无伦理学问题；数量丰富，可在体外大量扩增；免疫原性低，具有免疫调节作用，可应用于异体移植。围产期干细胞能“变废为宝”，既安全又实用。 围产期干细胞的临床应用始于1988年，韩忠朝认为，胎盘、脐带等围产期组织是再生医学的新希望。它可单独使用也可以共用，可以促进造血干细胞的植活并减少GVHD的发生。此外，它既可以提供给别人进行异基因干细胞移植，也可以在出生时分离保存起来，在供者今后患病需要时使用。韩忠朝介绍，特别是胎盘组织来源的造血干细胞，其生物学特性与脐血来源的造血干细胞无明显差别，但数量约是后者的10倍，可以克服脐带造血干细胞数量少的缺点。韩忠朝建议，由于脐带造血干细胞的数量短缺和其本身在治疗疾病方面的局限性，若储存干细胞最好胎盘、脐带、脐带血一起储存。 截至今年9月，在NIH正式登记注册的围产期干细胞临床试验已达到735项，其中造血干细胞602项，间充质干细胞133项，涉及几十种疾病。韩忠朝表示：“围产期干细胞研究已成为干细胞领域的热点，我国在这方面占据领先优势。”截至今年9月18日，美国国家图书馆网站显示，脐带间充质干细胞的论文总数为1608篇，我国和美国分别占511篇和187篇；胎盘间充质干细胞的论文总数为526篇，我国和美国分别占79篇和71篇。 陈虎也表示，虽然美国在骨髓间充质干细胞领域走在世界前列，但我国在围产期干细胞领域的研究世界第一，所有专利基本都是中国人的。而且，科学研究也逐渐证明，围产期干细胞在很多方面优于骨髓间充质干细胞。他相信最终能用于临床作为药物的，肯定是脐带干细胞或胎盘干细胞。 “但目前，我国还没有一个干细胞药物获批上市。”韩忠朝和陈虎表示，全球已经批准上市了8个干细胞药物，美国3个，韩国3个，加拿大和澳大利亚各1个。虽然我国的脐带干细胞和胎盘干细胞研究水平在全球领先，却没有转化为临床可用的产品。“由于干细胞制品的特殊性（人种问题），外国的产品暂时还进不来，我们需要自己研发产品，这给我们创造了机会，但现在我国缺乏的就是政策引导。”陈虎担忧地说。 “综合实力不如我们的韩国，得益于其立法和规章的推动，已有3个干细胞新药上市。”韩忠朝迫切呼吁，我国有关部门应尽快在干细胞治疗领域明确管理职责，出台相关法规，以促进干细胞药物早日用于临床。

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