医疗“私人定制”，路还长

来源： 新民周刊(上海   发布者：张荐辕   日期：2015-01-04  

西服“私人定制”，汽车“私人定制”，教育“私人定制”，那么，医疗“私人定制”为什么不可以？ 这些年，个体化治疗一词在医学界大为红火，所谓个体化治疗，讲的就是医疗的“私人定制”。对这一新概念，中国人更容易理解。中国传统医学，讲究的就是望闻问切、一人一方，医生会根据病人个体的差异调整药方和治疗方法。 近代西方医学建立在循证医学的基础上，无论药物的开发还是治疗方案的改进，都依靠大量实验和临床数据。一旦数据证明药物的效果或者治疗方法的效果，则将它们应用到有相同病症的患者身上。传统的医疗理念可惠及大多数病人，但对少部分患者来说，某个药物对他可能无效，甚至有严重的不良反应。随着科学研究的不断深入，对疾病的了解也不断深入，个体化治疗成为了一种可能，这些年，无论是药物研发机构还是临床医生，对个体化治疗投入了很大的热情。 目前个体化治疗概念中被提到最多的是靶向药物，肿瘤是现有的靶向药物应用最多的一个领域，靶向药物可以针对特定的靶标发挥作用，市场上成熟的肿瘤靶向药物种类已经不少，但价格昂贵。 医疗“私人定制”描绘的未来很美：经过检查，医生根据患者基因类型、身体情况制定治疗方案、安排特定药物，药物直接作用到致病基因，疗效达到最好，而不良反应则被降低到最低限度。 在到达美好未来之前，个体化治疗还有众多障碍需要跨越：检测技术是否成熟、是否有足够丰富的个体化药物供选择、个体化药物疗效是否能进一步提升……就算这些都已满足，个体化治疗的费用是否能够下降也关系到医疗“私人定制”的可行性。 医学界达成的共识是，个体化治疗是医学发展的趋势，但无疑，我们离实现这个理想还有不短的距离。而且，目前的个体化治疗短时间内不可能完全替代传统的医疗方式。 从分子模型到病人 个体化治疗其实不仅仅针对肿瘤。 第二军医大学附属长征医院肿瘤科主任王杰军教授介绍说，个体化治疗在很多领域都有应用，如应用在抗凝血方面。“抗凝药有些人效果不好，有些人可能会很敏感，每个人的敏感性不一样，因此危险性也不一样。” 不过目前人们通常能够想到的个体化治疗或者靶向药物，还是针对肿瘤的治疗。随着技术进步，科学对肿瘤的认识已经达到分子层面，很多肿瘤被发现与特定的基因有关。同一种肿瘤比如肺癌，可能由不同的基因变异引起，因此肺癌不再被看做一种单一疾病，而是一组不同类型癌症的统称。发现了基因上的差异，科学家得以从分子层面设计出针对性的药物，也就是所谓的靶向药物。 从基因突变类型来分类癌症最早的例子是乳腺癌，上世纪90年代，科学家发现大约有一半的遗传性乳腺癌与两个基因突变有关，这两种基分别是BRCA1和BRCA2。去年，美国影星安吉丽娜·朱莉接受了双侧乳腺组织切除手术，她对外宣称，做出这个决定的原因，正是她携带BRCA1基因突变。朱莉的母亲在56岁时死于乳腺癌，经过基因检测，朱莉被发现携带了这种高风险的基因突变。“我的医生估算过，我有87%的几率罹患乳腺癌，50%的几率罹患卵巢癌，但是，（携带这种基因突变）的妇女罹患癌症的风险有个体差异，并不相同。只有一部分乳腺癌是因为遗传性基因缺陷造成，平均下来，携带BRCA1突变的女性有65%的可能罹患乳腺癌。”基于这样的判断，朱莉决定未雨绸缪，根除隐患。 复旦大学公共卫生学院、上海市卫生发展研究中心主任胡善联教授告诉《新民周刊》，美国在1999年首次提出开发个性化的用药，到了2005年，FDA颁布了药物基因组学指南，2008年推出个体化治疗优先的项目。 中国的个体化治疗相对落后。“所幸中国已经开始注意个体化治疗的发展，2010年肺癌个体化治疗大会召开，成为行业热点问题。这段时间，媒体非常关注个体化治疗，也报道了各个国家在肿瘤以及罕见病药物治疗上所取得的效果。” 罗氏制药生物标志物团队的孙淳博士则从制药企业的角度解释了靶向药物出现的原因。 “全球医学领域会有越来越多的科学上的挑战，也就是说新药研发的成功率，会碰到很大的瓶颈。而针对相关支付部门和整个医保体系来说，将面临越来越大的经济压力。但与此同时，随着生物技术的发展，越来越多的药物研发技术平台，如下一代测序等高通量检测技术，精晶片等技术，可以助推新型药物的研发。由此也孕育出一种变革的动力，呼吁个体化差异的治疗方案来惠及更大范围的公众健康。个体化治疗概念的诞生，也成为开启差异化治疗的钥匙。” 目前，乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌等恶性肿瘤的治疗已经有个体化治疗的方法，在大型医院里，医生的处方上已经有一些靶向治疗药物供相应的患者使用，一些药物在特定患者身上发挥了很好的疗效，提高了患者的总生存时间。 “目前，FDA（美国食品药品管理局）批准了越来越多含有个体化治疗理念的治疗方案，目前已经占据了全球肿瘤药物销售的1/3。”孙淳介绍。 不过，相对于庞杂的肿瘤类型来说，靶向药物的种类还是太少，而且费用比传统治疗方法昂贵很多。 “贫富差距”的影响 价格贵是靶向药物留给人们最深的印象。王杰军教授提醒说：“肿瘤治疗首先是在循证医学基础上做个体化治疗，但个体化治疗并不是每个人都能接受的，个体化治疗要取决于很多因素，如阳性的基因是不是存在、相应的药物是否有以及经济上能否承受。”他介绍，上海大型医院中癌症病人接受个体化治疗的比率相对高，主要的原因一个是上海的医生对肿瘤治疗的规范理解和执行比较严格；另一个是上海大医院中很多病人来自长三角地区，而且是经济能力较强的病人才会到上海看病。 从总体说，目前个体化治疗的比例不算太高，但个体化治疗的前景却是十分乐观。 近几年，制药企业对靶向药物研发的信心显然愈发强烈，它们认为，个体化治疗会渐成趋势，靶向药物市场会随之扩大。制药企业给出的数据是，如果不考虑经济能力等其他因素，“至少40%的肺癌患者，41%的胰腺癌患者，以及至少有1/3的乳腺癌患者是可以用靶向药物进行治疗的。” 孙淳博士介绍，在他供职的罗氏集团，个体化治疗被视为集团整体的战略核心和发展方向，为此专门建立生物标志团队。“这个团队的核心任务就是缩小对个体化治疗的观念认知、可及性以及经济承受能力上的差距。” 从临床医生的角度，王杰军教授也乐观预见个体化治疗的未来。“未来疾病的划分会越来越细，可能某一种药只对1%或2%的病人有效。随着基因诊断的准确性越来越高，未来会越分越细，药物也会越来越多。” 个体化治疗给我们描绘了一个美好的未来，但回到现实，王杰军教授提醒说，现在癌症治疗中最大的问题不是如何使用靶向药物，而是很多地方连规范治疗都还没有做到。 对于癌症的治疗方式，民间有很多说法：“癌症过度治疗”“一化疗人就完了”……王杰军说，这些说法都是不规范治疗带来的误解，“中国的肿瘤治疗不是过度，而是不规范，该化疗的没化疗，该手术的没手术，肿瘤病人不应该拒绝规范的治疗，化疗、手术和放疗不是意味着过度治疗。” 王教授一再强调，肿瘤本身是复杂的病群，需要我们在不同时机选择不同的方案来面对它。“尽管今天肿瘤治疗已经进入到分子靶向时代，化疗仍然是个基础。”胡善联教授则从政策建议的角度提醒说，个体化治疗的发展同样需要指南、规范，提出多学科的综合治疗以及个体化方案。 对的一定贵？ 技术的进步和患者的需求是个体化治疗最大的动力，推动个体化治疗概念成为医学界最热门的话题，但是，个体化治疗如刚冒出嫩芽的树苗，前路还有许多障碍需要逾越。其中一个重要的障碍就是价格。 靶向药物为什么价格昂贵？研发成本高是重要的原因，还有一个重要原因是靶向药物的使用对象范围相对太小，市场的需求量比广谱药物要小很多。 靶向药物的出现，首先建立在基因分型的基础上，尽管全世界癌症患者的绝对数量不小，但如果把每一种癌症再细分成若干类型，每一种靶向药物针对的患者人数就大大地缩减。与传统的广谱药物相比，靶向药物的消耗量是比较小的。制药企业必然要考虑经济效益，目前靶向药物的研制还集中在几家跨国生物制药企业，只有大药企有能力支撑高昂的研发费用。 如果靶向药物价格在一段时间内不可能下降，那么患者自然会将减轻经济负担的期望转向医保。胡善联教授介绍，目前一些地方已有部分个体化治疗药物纳入报销，比如广东、江苏、浙江和山东省青岛市。“青岛政府拿出3亿人民币，针对大病保险，将靶向药物接纳进去。尽管3亿在整个医保基金中是很小一部分，但是对有特殊需要的患者带来了很大且非常积极的影响。”医保之外，一些制药企业和慈善机构设置了不同的患者援助计划。 个体化治疗在费用上的问题还不仅仅是靶向药物的价格昂贵。就像朱莉的经历一样，患者接受个体化治疗之前首先要接受基因检测，伴随检测的费用该如何确定还是一个存在争议的课题。“很多创新生物标志物的检测方法，在传统的医保中是不报销的。”胡善联教授提出了他的问题：“如HER2这个基因标记物只在20%的患者中存在，检测100个人才能够找出中间的20个人，那这80%的费用如何解决？诊断的目的是帮助我们选择合适的患者，这是必要的。那么，今后在报销政策方面是不是应该对伴随检测费用做出新规定？” 太多“密码”未被解读 要实现个体化治疗，“靠谱”的检测是非常关键的，诊断是否正确，对患者来说性命攸关。 基因检测可以说就像大海捞针，需要从庞大的数据中筛选出致病基因。不过，目前的测序技术已经让“大海捞针”变得容易，这使得基因检测的发展瓶颈不在于计算，而是对数据的分析和应用，后者的进步速度显然还不够理想。 查找罪犯时，警察如果在现场发现了可疑的指纹，必须要有嫌疑人员的指纹库做比对，才有可能找出真凶。基因检测是同样的道理，首先需要一个参考数据库，从浩如烟海的基因信息中破解基因与疾病的关系，有了可靠的参考数据，检测才会有意义。 于中国而言，基因检测的参考数据几乎都来自国外，这会给检测的准确性带来风险——由于遗传的差异，不同种族的人在基因上存在差异，基因与疾病的关联上也可能存在不同。“没有中国循证数据，这是最大的问题。”王杰军教授表示。“肿瘤的突变是连续不断的，突变以后就会产生耐药了。很多药有一代、二代、三代，针对不同的耐药机制。在未来，我们希望中国能出现更多这样的数据出来，看到中国人的基因是怎么样改变的。中国人需要自己的靶位，也是我们未来所希望的。全世界都缺生物信息学人才，未来我们需要更多懂得生物信息学的人，和更加稳定的技术，需要做更多符合中国的临床研究。” 无论是基因检测数据库的开发能力，还是靶向药物的研发能力，中国和发达国家还存在一定差距，中国有众多生物公司承包跨国药企的基础研究工作，但自己却很难完成完整的研发任务。 不过，这种状况正在发生改变。今年12月，江苏恒瑞医药股份有限公司研发的一种胃癌靶向药物上市，这种药物是目前胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂。王杰军教授评价说：“这是第一个中国患者临床实验数据证明有效的小分子化合物药物。中国自主药物会像雨后春笋一样涌现。”

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